Câncer

Mebendazol – um novo tratamento para o câncer de cólon: conhecer sua segurança, eficácia

Mebendazol (MBZ) é um medicamento anti-helmíntico pertencente à classe dos benzimidazóis, aprovado pelo FDA para se livrar de infecções por vermes de muitos tipos – ancilostomídeos, vermes, lombrigas e vermes e equinococose (doença hidatídea). Albendazol (ABZ) é um anti-helmíntico intimamente relacionado, e pertence à mesma classe de drogas.

Estas drogas agem ligando tubulina, a proteína estrutural das células, e impedindo a sua polimerização, o que impede a divisão celular e o crescimento do verme. Os medicamentos ligam-se especificamente à tubulina no epitélio do intestino de helmintos. Muitas drogas anticancerígenas não relacionadas aos benzimidazóis também atuam na tubulina retardando o rápido crescimento das células cancerígenas. Albendazol (ABZ) foi encontrado para ser ativo contra vários tipos de câncer. O mebendazol (MBZ) demonstrou aumentar a sobrevida em um modelo de camundongo com tumor cerebral em glioblastoma. O MBZ inibiu a formação de microtúbulos e, consequentemente, a polimerização da tubulina (Neuro-Oncology 13 (9): 974-982, 2011.).

Este artigo descreve como a droga Mebendazole (MBZ) que é aprovada na clínica para matar vermes parasitas, pode ser bem aproveitada para o tratamento do câncer de cólon e, possivelmente, de outros tipos de câncer (J Cancer Res Clin Oncol (2013) 139: 2133–2140 ).

Pesquisadores rastrearam uma biblioteca de drogas consistindo de 1.600 moléculas em uso clínico, por seu efeito inibitório em duas linhas celulares de câncer de cólon. O efeito citotóxico e antiproliferativo foi medido como um “índice de sobrevivência” ou SI de <40%, onde a sobrevivência foi indicada pela fluorescência exibida pelas células vivas devido à conversão de um fluorescente pré-fluorescente corado com fluoresceína, o que só ocorre em células com membranas plasmáticas intactas (uma indicação de viabilidade celular). Sessenta e oito acertos foram obtidos, o maior número de drogas foram agentes anticancerígenos. Drogas antiparasitárias, anti-infecciosas e drogas cardiovasculares seguidas em ordem decrescente. A inibição do crescimento pelas moléculas candidatas, de 60 linhas celulares de cancro do National Cancer Institute (dados NCI 60 GI50) foi pesquisada. Com base na análise da estrutura química de moléculas com atividade anti-câncer, o grupo de drogas benzimidazol foi encontrado para ser altamente ativo, com atividade igual de oxibendazole e Mebendazole (MBZ), seguido por Albendazole (ABZ) e fenbendazole. O efeito citotico de Mebendazole (MBZ) foi testado em tr linhas celulares de cancro do con e duas linhas celulares n transformadas. Mebendazol (MBZ) mostrou um efeito inibitório altamente seletivo em concentrações tão baixas quanto <5 μM nas linhagens celulares de câncer de cólon, enquanto poupou as linhas celulares normais, não transformadas, indicando que no cenário clínico os efeitos colaterais ou efeitos seja mínimo. Assim Mebendazol (MBZ) promete ter um perfil de segurança encorajador em pacientes com câncer. Já está estabelecido pela sua segurança e eficácia na erradicação de infecções por helmintos.

Mebendazol parece mais seguro do que outras drogas no tratamento do câncer de cólon devido ao seu mecanismo único.

Enquanto Albendazol (ABZ) e Mebendazol (MBZ) são ativos contra células do cólon metastático, os autores encontraram diferenças no mecanismo de ação (MoA) das drogas. Mebendazol (MBZ) tem um perfil de toxicidade mais seguro do que o Albendazol (ABZ), que pode ser devido a diferenças no mecanismo de ação. Existem várias linhas de raciocínio que apoiam esta conclusão:

  • Primeiro, a análise da expressão genômica de genes induzidos por 1.309 compostos chamados de mapa de conectividade ou CMAP foi usada para comparar a indução de genes relativos entre Albendazol (ABZ), Mebendazol (MBZ) e outros benzamidazóis. Usando Mebendazole (MBZ) induzida assinatura de expressão como a consulta no CMAP, ABZ classificado 222, indicando um escore de correlação muito baixa entre os dois medicamentos. Em outras palavras, o padrão / assinatura global da expressão gênica induzida pelas duas drogas é muito diferente.
  • Segundo, usando os dados do NCI 60 GI 50, a comparabilidade da atividade das duas drogas foi modesta, com base no coeficiente de correlação de Pearson, que foi de 0,64.
  • Terceiro, o glioblastoma é um tumor cerebral altamente invasivo. A atividade de Albendazole (ABZ) e Mebendazole (MBZ) foi testada em dois modelos diferentes de camundongos pré-clínicos de glioblastoma. O mebendazol (MBZ) aumentou significativamente a sobrevida, ao contrário do ABZ, em ambos os modelos de ratos ortotópicos.
  • Em quarto lugar, o Albendazol (ABZ) é conhecido por gerar espécies reativas de oxigênio (EROs), que é conhecida por causar dano celular e, portanto, tecidual através da oxidação de lipídios, proteínas e DNA que destroem essas biomoléculas.
  • Quinto, Albendazole (ABZ) induz neutropenia e anemia ao contrário de Mebendazole (MBZ).
  • Em sexto lugar, as proteínas quinases, especialmente aquelas que se sabe estarem associadas com cancros, foram inibidas pelo Mebendazole (MBZ), mas não pelo Albendazole (ABZ). Proteína-quinases são enzimas que desempenham um papel crítico na comunicação molecular intracelular via vias de transdução de sinal dentro das células, eventualmente efetuando todas as atividades e funções celulares. No cenário do câncer, a atividade aberrante da proteína quinase associada às formas mutantes das proteínas quinases tem um grande impacto no crescimento celular, levando a tumores malignos. O direcionamento a drogas dessas quinases é uma abordagem amplamente procurada para o controle do câncer. KINOMEscan (Discoverx, CA, EUA) é um ensaio de alto rendimento projetado para testar a ligação de uma matriz de 97 proteínas quinases ao seu ligante correspondente imobilizado em suporte inerte. As quinases são conjugadas com tags de DNA, cuja amplificação por PCR quantitativa serve como leitura. O produto amplificado correlaciona-se diretamente com a extensão da quinase ligada ao seu ligante. Este ensaio foi utilizado para medir a afinidade de ligação de Mebendazol (MBZ) e Albendazol (ABZ) às quinases, uma vez que a ligação ao local ativo do fármaco inibirá a atividade da quinase. Neste caso, a leitura correlaciona-se inversamente com a ligação do fármaco, uma vez que a ligação da quinase por um fármaco impede a ligação da quinase ao seu ligando e, consequentemente, a amplificação consequente do ADN na quinase capturada. O controlo e os fármacos que não se ligam à quinase darão, portanto, uma leitura máxima. A liga�o de um f�maco de teste a uma quinase �representada como percentagem da leitura de controlo (POC). O escore de seletividade ou S (35) é calculado como o número de quinases não mutantes com POC < 35 / nero de cinases n mutantes testadas. Esta pontuação é uma medida de ligação de um fármaco a uma quinase não mutante. Albendazol e Mebendazol foram testados a 10 M de concentração. O Albendazol (ABZ) não se ligou a nenhuma quinase neste ensaio, enquanto o Mebendazol (MBZ) se ligou fortemente a múltiplas proteínas quinases com POC <22, ou seja, PDFRB, PDGFRA, MEK2, MEK1, KIT, JNK 3, 2 e 1, BRAF, ABL1- fosforilada e n fosforilada; e as quinases mutantes BRAF (V600E) e ABL1 (T315I) -fosforiladas. O escore S (35) do MBZ foi de 0,19, ou seja, 20 das 97 cinases foram inibidas pelo Mebendazol (MBZ) com um POC <35. A constante de ligação Kd de quinases de ligação a MBZ foi também calculada através de uma curva dose-resposta. Mebendazol ligou-se mais forte na faixa nanomolar a ABL1 – fosforilada, as suas duas formas mutantes variantes ABL1 (E225K) -fosforiladas e ABL1 (T315I) -fosforiladas; e BRAF e sua forma mutante BRAF (V600E). Além disso, o Mebendazol ligou JNK3, KIT, PDGFRA e B na faixa nanomolar. É importante ressaltar que as ABL quinases estão associadas a vários tipos de câncer, especialmente o mutante ABL1 (T315I), que está associado à leucemia mieloide crônica (LMC). Esta mutação é recalcitrante a drogas direcionadas para ABL disponíveis para o tratamento da leucemia mielóide crônica (LMC). Portanto, estudos adicionais são necessários para investigar se o Mebendazol pode ser eficaz no tratamento da leucemia mielóide crônica (LMC). O BRAF e particularmente o mutante BRAF (V600E) estão associados ao melanoma e ao câncer de cólon. Assim Mebendazole também pode ser útil no tratamento de melanoma também. Além disso, o Mebendazol ligou JNK3, KIT, PDGFRA e B na faixa nanomolar. É importante ressaltar que as ABL quinases estão associadas a vários tipos de câncer, especialmente o mutante ABL1 (T315I), que está associado à leucemia mieloide crônica (LMC). Esta mutação é recalcitrante a drogas direcionadas para ABL disponíveis para o tratamento da leucemia mielóide crônica (LMC). Portanto, estudos adicionais são necessários para investigar se o Mebendazol pode ser eficaz no tratamento da leucemia mielóide crônica (LMC). O BRAF e particularmente o mutante BRAF (V600E) estão associados ao melanoma e ao câncer de cólon. Assim Mebendazole também pode ser útil no tratamento de melanoma também. Além disso, o Mebendazol ligou JNK3, KIT, PDGFRA e B na faixa nanomolar. É importante ressaltar que as ABL quinases estão associadas a vários tipos de câncer, especialmente o mutante ABL1 (T315I), que está associado à leucemia mieloide crônica (LMC). Esta mutação é recalcitrante a drogas direcionadas para ABL disponíveis para o tratamento da leucemia mielóide crônica (LMC). Portanto, estudos adicionais são necessários para investigar se o Mebendazol pode ser eficaz no tratamento da leucemia mielóide crônica (LMC). O BRAF e particularmente o mutante BRAF (V600E) estão associados ao melanoma e ao câncer de cólon. Assim Mebendazole também pode ser útil no tratamento de melanoma também. especialmente o mutante ABL1 (T315I) que está associado à leucemia mieloide crônica (LMC). Esta mutação é recalcitrante a drogas direcionadas para ABL disponíveis para o tratamento da leucemia mielóide crônica (LMC). Portanto, estudos adicionais são necessários para investigar se o Mebendazol pode ser eficaz no tratamento da leucemia mielóide crônica (LMC). O BRAF e particularmente o mutante BRAF (V600E) estão associados ao melanoma e ao câncer de cólon. Assim Mebendazole também pode ser útil no tratamento de melanoma também. especialmente o mutante ABL1 (T315I) que está associado à leucemia mieloide crônica (LMC). Esta mutação é recalcitrante a drogas direcionadas para ABL disponíveis para o tratamento da leucemia mielóide crônica (LMC). Portanto, estudos adicionais são necessários para investigar se o Mebendazol pode ser eficaz no tratamento da leucemia mielóide crônica (LMC). O BRAF e particularmente o mutante BRAF (V600E) estão associados ao melanoma e ao câncer de cólon. Assim Mebendazole também pode ser útil no tratamento de melanoma também. O BRAF e particularmente o mutante BRAF (V600E) estão associados ao melanoma e ao câncer de cólon. Assim Mebendazole também pode ser útil no tratamento de melanoma também. O BRAF e particularmente o mutante BRAF (V600E) estão associados ao melanoma e ao câncer de cólon. Assim Mebendazole também pode ser útil no tratamento de melanoma também.
  • Em sétimo lugar, usando Mebendazole (MBZ) induzida assinatura de expressão gênica como a consulta em CMAP nocodazole classificou 3, indicando um escore de correlação muito apertado entre as duas drogas, indicando o padrão geral de expressão gênica / assinatura induzida pelas duas drogas é muito semelhante, eo alvos genéticos são, portanto, semelhantes. Demonstrou-se que o nocodazole inibe múltiplas proteínas quinases incluindo ABL, c-KIT, BRAF e MEK e Bcr-Abl. Especula-se que o Mebendazol é susceptível de inibir essas quinases.

Mebendazole validado para o tratamento do cancro do cólon na clínica

No cenário clínico, um estudo de caso validou a segurança e a eficácia do Mebendazol no câncer de cólon que foi encontrado em experimentos pré-clínicos in vitro descritos acima. Um paciente com câncer de cólon metastático refratário foi previamente tratado com capecitabina, oxaliplatina e bevacizumabe. O tratamento foi interrompido devido a neuropatia induzida por oxaliplatina intolerável. Seguiu-se o tratamento de segunda linha com apecitabina e irinotecano, mas falhou na progressão tumoral avançada e a neuropatia induzida pelo tratamento ocorreu. O paciente foi então tratado com Mebendazol na dose padrão anti-helmíntica de 100 mg duas vezes por dia. Não foram observados eventos adversos significativos relacionados ao medicamento.

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Eu sou o Dr. Ruby Crowder e sou especialista em medicina pulmonar e cuidados intensivos. Eu me formei na Universidade da Califórnia, em San Francisco. Eu trabalho no Hospital Geral de São Francisco e Centro de Trauma de Zuckerberg. Eu também sou professor associado de medicina na Universidade da Califórnia, em San Francisco.

Eu pesquisei a epidemiologia e o manejo da tuberculose em países de alta incidência e publiquei muitos remédios e artigos relacionados à saúde sobre o Exenin e em outras revistas médicas.

Finalmente, gosto de viajar, mergulhar e andar de mochila.

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