Uma visão geral da quimioterapia no câncer!

Quimioterapia é um termo amplamente usado hoje em referência ao tratamento do câncer. O significado original da quimioterapia é tratar uma doença com uma substância química (droga). Existem dois tipos de quimioterapias de câncer, dependendo do modo de ação da droga. A terapia anti-neoplásica inibe o câncer, enquanto a quimioterapia citotóxica mata as células. ( Ref )

Durante a guerra mundial, o gás mostarda nitrogenada foi usado na guerra química. A mostarda nitrogenada é extremamente tóxica por inalação. Durante a Segunda Guerra Mundial, as tropas foram expostas a derrames de mostarda acidentalmente em um navio bombardeado no porto de Bari, Itália ( ref. ). Após a Segunda Guerra Mundial, verificou-se que estes indivíduos apresentavam contagens de glóbulos brancos muito baixas na medula óssea e nódulos linfáticos. Milton Winternitz, da Universidade de Yale, lançou um estudo sobre esse fenômeno, com a ajuda de Goodman e Gilman, dois renomados farmacologistas, em Yale. Foi argumentado que a depleção de glóbulos brancos pode ser terapêutica no caso de linfomas. Os linfomas são cancros dos glóbulos brancos que resultam na multiplicação não controlada de glóbulos brancos com concentrações várias vezes superiores às contagens normais de glóbulos brancos. Em 1943, Goodman e Gilman administraram mostarda nitrogenada por via intravenosa a pacientes com linfoma. Regressão de linfoma foi observada nesses pacientes. Gustaf Lindskog, cirurgião torácico e colega de Gilman e Goodman, tratou um paciente com linfoma não-Hodgkin com gás mostarda por administração intravenosa. Novamente, uma regressão acentuada do câncer foi observada. Outros pacientes foram posteriormente tratados com regressão bem sucedida de seus linfomas.

Agora, existem mais de 100 drogas quimioterápicas disponíveis para o tratamento do câncer. Outras modalidades de tratamento são ainda mais numerosas, pois os medicamentos podem ser administrados em monoterapia (apenas um medicamento) ou em combinação como dois ou mais medicamentos. As drogas disponíveis hoje têm diferentes composições químicas, estruturas, mecanismos de ação e, portanto, diferem em seus efeitos terapêuticos em diferentes formas de câncer, são úteis em diferentes combinações de drogas para o tratamento de diferentes tipos de câncer. Os efeitos colaterais das drogas também são distintos devido à diferença no modo de ação. Tanto o efeito terapêutico como o espectador ou efeito colateral diferem dependendo da natureza química do medicamento. Em termos leigos, o efeito colateral representa danos colaterais durante o tratamento do câncer. Esforços estão constantemente em busca de novas e melhores terapias com modos mais efetivos de ação,

Várias drogas estão em estágios pré-clínicos e até clínicos. As drogas bem-sucedidas hoje incluem não apenas pequenas entidades químicas, mas grandes moléculas, como proteínas e anticorpos – conjuntamente chamadas de bioterapêuticas. Uma outra classe de compostos – uma combinação de pequenas moléculas químicas conjugadas com anticorpos ou conjugados anticorpo-fármaco, também foi considerada eficaz na terapia do cancro.

A quimioterapia sozinha pode ser administrada para tratar o câncer, ou é usada em combinação com outras formas de terapia do câncer, como radioterapia e / ou ressecção (excisão do tumor por cirurgia). Quando a quimioterapia é usada juntamente com outras modalidades de tratamento, é referida como terapia adjuvante. A quimioterapia é administrada antes da remoção cirúrgica do tumor ou da radioterapia, pois a quimioterapia reduz o tumor, facilitando sua remoção. Isso é chamado de quimioterapia neoadjuvante. Em outros casos, a quimioterapia é administrada após a remoção de um tumor, seja por excisão cirúrgica ou por radioterapia, a fim de matar as células tumorais e impedir que elas estabeleçam novos tumores, ou seja, prevenir a metástase do tumor. Quimioterapia quando usada antes ou depois de outros procedimentos de erradicação do tumor, é particularmente útil para se livrar de qualquer célula cancerígena que escape da detecção por métodos convencionais, como raios-X ou tomografia computadorizada, pois a quimioterapia é generalizada – diferentemente da radioterapia e, claro, da ressecção cirúrgica, que visa apenas a área específica do tumor no corpo a quimioterapia afeta todo o corpo. Geralmente a quimioterapia é administrada sistemicamente (corpo inteiro). No entanto, a quimioterapia também pode ser localizada usando métodos específicos de administração.

Existem 3 metas possíveis para o tratamento de quimioterapia:

Cura : Uma vez que o câncer não pode ser garantido para nunca “voltar” ou recaída, o tratamento do câncer, incluindo a quimioterapia é considerado de intenção curativa, se a erradicação irreversível completa é uma possibilidade. A recaída pode ocorrer muitos anos após o término do período de tratamento. No entanto curas completas ocorrem.

Prolongada Sobrevivência / Controle : Muitas vezes, a quimioterapia alivia o câncer de forma significativa, enviando o câncer para a fase de regressão ou dormente, encolhendo o tumor e inibindo a metástase do tumor (disseminação). Assim, o tumor é mantido sob controle, permitindo que o paciente viva mais tempo. A progressão eventual ocorre, mas é lenta e, portanto, a fase aguda é atrasada e a devastação causada pelo câncer é retardada. Aqui a cura não é possível, mas o paciente recebe uma “concessão de vida”, permitindo uma vida mais longa com maior qualidade de vida. Sobrevivência é prolongada.

Paliação : Quando o câncer é incurável e em estágio avançado, a quimioterapia é usada para aliviar os efeitos debilitantes do câncer, na medida em que melhora a qualidade de vida do paciente. No entanto, não é possível diminuir a taxa de progressão do tumor. Sobrevivência não é melhorada.

Render Radiosensitivity to Células Cancerígenas :

Os fitoquímicos em combinação com radiação gama ionizante induzem efeitos citotóxicos nas células cancerígenas, iniciando o dano oxidativo nas membranas celulares e gerando espécies reativas intracelulares de oxigênio que causam danos às proteínas celulares e aos ácidos nucléicos – DNA e RNA, resultando na morte de células cancerígenas. Os pesquisadores mediram a geração de espécies reativas de oxigênio e a peroxidação da membrana por fluorescência DCF-FDA e DPH em linhagens de células cancerígenas como Human cervical (HeLa) e mama (MCF-7), Ehrlich Ascites (EAC). Exemplos de fitoquímicos que tornam o radiossensível do tumor incluem o ácido araquidônico, o succinato de tocoferol (TOS), o eugenol, (EU), o Triphala (TPL) e o eugenol (EU).
O uso de quimioterapia juntamente com radioterapia pode ser considerado tanto como um objetivo de tratamento da quimioterapia para sensibilizar o tumor à radiação, e também como uma nova abordagem de tratamento para o câncer ( ref )

Durante o ciclo de vida de uma célula, cinco etapas ocorrem. A célula replica seu genoma e se divide para produzir duas células filhas idênticas que carregam material genético idêntico. O ciclo celular continua se repetindo – isso é chamado de multiplicação ou replicação de célula. Como todas as células, as células tumorais também passam pela replicação celular. Para inibir e eliminar o tumor, é básico prevenir ou inibir a replicação de células cancerígenas. Os quimioterápicos inibem o ciclo celular e, assim, impedem a replicação da célula.

Os cinco estágios do ciclo de vida de uma célula são:

• Fase G0 : A célula está no estágio de repouso. A célula prossegue para a próxima fase G1 quando recebe um sinal que a induz a fazê-lo. Na maioria das vezes, as células passam no estágio de descanso. G0 pode ser algumas horas ou alguns anos, dependendo do tipo de célula
• Fase G1 : A célula se prepara para a síntese de DNA. Durante esta fase, o tamanho da célula aumenta, aumenta a síntese de proteínas, pois precisa de maquinaria celular suficiente para distribuir entre duas células-filhas, e precisa de proteínas e fatores necessários para a replicação do DNA, bem como fatores de transcrição e tradução. Esta fase cobre 18 a 30 horas.
• Fase S : Nesta fase, a célula sofre replicação de DNA para fazer cópias duplicadas de todo o seu genoma – dois conjuntos de cromossomos idênticos são preparados para serem distribuídos às duas células-filhas. A fase cobre 18-20 horas.
• Fase G2 : A célula sofre rápido crescimento e síntese de proteínas e começa a se preparar para a mitose, isto é, a divisão da célula em duas células. Na fase G2 há um ponto de verificação de dano ao DNA – qualquer célula com dano ao seu DNA é interrompida e impedida de continuar para a próxima fase, que é a fase M. A fase G2 leva 2-10 horas
• Fase M : Aqui a célula sofre mitose e se divide em duas células-filhas, sofre condensação de DNA e segregação cromossômica nas duas células-filhas. Esta fase dura 0.5-1 horas

Em qualquer estágio do ciclo de vida da célula, os quimioterápicos interrompem os processos ou moléculas celulares necessários para a replicação celular, inibindo assim o ciclo celular e o crescimento celular. Existem dois tipos de drogas quimioterápicas: aquelas que visam todos os estágios do ciclo celular e aquelas que visam apenas um estágio específico do ciclo de vida da célula. Conhecer o mecanismo exato da ação de cada droga ajuda a decidir a melhor combinação de drogas a ser usada no tratamento de um câncer específico. Por exemplo, uma droga que ataca a fase G1 e uma droga que ataca a fase M pode ser usada efetivamente, enquanto a combinação de duas drogas que atacam a fase G1 não fornecerá nenhum benefício ou propósito adicional devido à ação redundante das duas drogas.

Além disso, certas atividades de drogas podem ter efeitos sinérgicos. Outra consideração muito importante é os efeitos colaterais da quimioterapia. A combinação mais segura para proporcionar o maior benefício com o mínimo de dano ao tecido normal devido a efeitos colaterais é a opção de tratamento mais procurada. O médico estabelece um equilíbrio entre a eficácia no controle das células cancerosas e os efeitos negativos das drogas, a fim de proporcionar o melhor benefício terapêutico ao paciente. Drogas que têm efeitos colaterais similares ou aumentativos não devem ser usadas juntas. Dependendo da especificidade do fármaco quimioterapêutico para um estágio do ciclo celular, o clínico determina o esquema de dosagem que depende do momento da fase do ciclo celular. Se uma combinação de drogas é usada,

As drogas que não atingem um estágio específico do ciclo de vida celular incluem:

• Agentes alquilantes (mecloretamina, melfalam, busulfan, clorambucil, cycophosphamide, ifosfamide)
• Antraciclinas, darubicina (doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina
• Rifampicina e derivados
• Nitrosourease
• Mitomicina C
• Dactinomicina
• Dacarbazina, cisplatina, carboplatina

Interferência de fase G1 por:

• asparaginase
• Esteróides

Interferência de fase S por:

• Lymphokines
• Antimetabolitos (antifolatos, por exemplo, metotrexato; antipirimidinas, por exemplo, citarabina, capecitabina, 5-fluorouracil, gencitabina; antimalina, egmercaptopurina, tigruanina, fludarabina, clorodesoxiadenosina; hidroxiureia; procarbazina; esteroides

Interferência de fase G2 por:

• Bleomicina
• Podofilotoxinas, por exemplo, etoposídeo (VP-16), teniposídeo (VM-26)

Interferência de fase M por:

• Alcalóides de vinca (vincristina, vinblastina, vinorelbina)
• Taxanos (paclitaxel, docetaxel)

As drogas quimioterápicas podem ser classificadas com base na estrutura química, modo de ação e relação com outras drogas. A seguir, uma classificação baseada em seu modo de ação. Muitas vezes, os produtos químicos com estrutura semelhante ato de um modo semelhante como eles possuem propriedades químicas relacionadas. ( Ref )

Agentes alquilantes são substâncias químicas que danificam o DNA pela alquilação da base de guanina no DNA. Agentes alquilantes danificam o DNA em tecidos de divisão rápida. A medula óssea e os gânglios linfáticos, onde são gerados os glóbulos brancos, são os principais órgãos a serem afectados negativamente, resultando frequentemente no desenvolvimento de leucemia secundária, cinco a dez anos após a cessação da quimioterapia. O risco de desenvolver leucemia aumenta com o aumento da força da dose do agente alquilante. Agentes alquilantes são usados ​​para tratar tanto tumores hematológicos como sólidos, como leucemia, linfoma, doença de Hodgkins, sarcoma, mieloma múltiplo, câncer de mama, câncer de pulmão e câncer de ovário.

Mostardas de azoto, nitrosoureias, sulfonatos de alquilo, triazinas, etileniminas e fmacos de platina s todos agentes alquilantes. No entanto, as drogas de platina são mais seguras, pois a indução de leucemia é significativamente menor com essas drogas do que outros agentes alquilantes. Isso ocorre porque os fármacos de platina agem de maneira diferente, pois não possuem um grupo alquila, mas se ligam ao DNA e causam danos no DNA.
As subclasses de agentes alquilantes e exemplos estão listadas abaixo, conforme a American cancer society e www.cancer.org:

• As mostardas de nitrogênio incluem mecloretamina (mostarda nitrogenada), clorambucil, ciclofosfamida (Cytoxan®), ifosfamida e melfalano.
• Nitrosoureas incluem estreptozocina, carmustina (BCNU) e lomustina
• Sulfonatos de alquila incluem busulfan
• As triazinas incluem dacarbazina (DTIC) e temozolomida (Temodar®)
• As etileniminas incluem tiotepa e altretamina (hexametilmelamina)
• Os medicamentos de platina incluem cisplatina, carboplatina e oxalaplatina

Os antimetabolitos são análogos das bases de purina e pirimidina que inibem a síntese de DNA e RNA durante a fase S do ciclo celular. Os antimetabólitos são usados ​​no tratamento de muitos tipos de câncer, incluindo leucemias, câncer de mama, ovário e trato intestinal. Como exemplo, o 5-fluorouracil (5-FU) é um inibidor irreversível da enzima timidilato sintase. É utilizado no tratamento de vários tipos de cancro, tais como cancros da ansa, mama, colo-rectal, esofágico, do estômago, do pâncreas e da pele, cancros da cabeça e pescoço. Foi projetado por Charles Heidelberger em 1957, que demonstrou sua atividade antitumoral em modelos de ratos. É um inibidor suicida que impede a síntese da timidina base de pirimidina, que é um nucleotídeo essencial da molécula de DNA e, portanto, necessária para a síntese e replicação do DNA. 5- Fluorouracil é convertido no organismo em 5-fluoro-2-desoxiuridina. Este nucleótido contém uma ligação carbono-flúor muito forte que impede a adição de um grupo metilo na posição 5, impedindo a sua conversão em 2-desoxitimidina. Assim, o 5-FU actua como um anti-metabolito que bloqueia a síntese da timidina e, em última análise, interrompe a síntese do ADN.

As subclasses de antimetabólitos são:

• 5-fluorouracil (5-FU)
• 6-mercaptopurina (6-MP)
• Capecitabina (Xeloda®)
• Cladribina
• Clofarabina
• Citarabina (Ara-C®)
• Floxuridina
• Fludarabina
• Gemcitabina (Gemzar®)
• Hidroxiureia
• Metotrexato
• Pemetrexedo (Alimta®)
• Pentostatina
• Thioguanine

As antraciclinas inibem enzimas envolvidas na replicação do DNA. Eles são usados ​​para tratar muitos tipos diferentes de câncer. O tratamento com antraciclina é limitante da dose, porque doses mais altas desses antibióticos causam danos ao coração. As antraciclinas incluem:

• Daunorrubicina
• Doxorrubicina (Adriamycin®)
• Epirrubicina
• Idarrubicina

Os antibióticos antitumorais que não são antraciclinas incluem:

• Actinomicina-D
• Bleomicina
• Mitomicina-C

A mitoxantrona é um antibiótico semelhante à doxorrubicina, que pode causar danos ao coração e também pode causar leucemia. É um inibidor da topoisomerase II. A mitoxantrona é utilizada no tratamento do câncer de próstata, câncer de mama, linfoma e leucemia.

A rapamicina (sirolimus) é um antibiótico com atividade antifúngica que também atua como agente anticancerígeno devido à sua ação inibidora da mTOR, interferindo na via de sinalização da mTOR que está envolvida no controle da progressão do ciclo celular. Sirolimus e derivados de atividade superior, por exemplo, everolimus, temsirolimus estão em uso para o tratamento de vários tipos de câncer, como renal, câncer de mama, tumores neuroendócrinos e linfomas de células B.

As topoisomerases são enzimas que medeiam o desenrolamento e relaxamento do DNA necessário para a síntese e replicação do DNA. Drogas que inibem essas enzimas são, portanto, inibidores potentes da síntese de DNA e, portanto, do ciclo celular. Essas drogas são usadas para tratar leucemias, câncer de pulmão, ovário e gastrointestinal, entre outros. Existem duas classes de topoisomerases: topoisimerase I e topoisomerase II.
O topotecano e o irinotecano (CPT-11) inibem a topoisomerase I, enquanto o etoposídeo (VP-16), teniposídeo e mitoxantrona inibem a topoisomerase II. Os doentes tratados com inibidores da topoisomerase II têm um risco acrescido de desenvolver leucemia pós-tratamento secundária denominada leucemia mielogénica aguda (AML) no prazo de dois a três anos após o tratamento.

Fitoquímicos como os alcalóides de plantas e outros compostos derivados de plantas bloqueiam a mitose ou inibem as enzimas de síntese de proteínas envolvidas na divisão celular. Os inibidores mitóticos bloqueiam a fase M do ciclo celular e são usados ​​no tratamento de vários tipos de câncer, como mama, pulmão, mieloma, linfomas e leucemias. Essas drogas também causam danos às células, o que não é dependente de fase. Os alcalóides de vinca despolimerizam os microtúbulos, enquanto os taxanos estabilizam os microtúbulos, ambas atividades perturbam a dinâmica dos microtúbulos. Os inibidores mitóticos podem danificar o sistema nervoso periférico e, portanto, são limitantes da dose.
Os inibidores mitóticos incluem:

• Taxanos: paclitaxel (Taxol®) e docetaxel (Taxotere®)
• Epotilonas: ixabepilona (Ixempra®)
• Alcalóides de vinca: vinblastina (Velban®), vincristina (Oncovin®) e vinorelbina (Navelbine®)
• Estramustina (Emcyt®)

Esteróides são usados ​​para tratar linfoma, leucemias e mieloma múltiplo. Esteróides são hormônios e seus derivados. Os esteróides retardam o crescimento das células cancerosas e também atuam como imunossupressores. Os corticosteróides previnem os efeitos adversos da quimioterapia, como náuseas e vômitos. Antes da quimioterapia, os corticosteróides são utilizados para prevenir a hipersensibilidade. Quando os esteróides são usados ​​para retardar e controlar o câncer, eles são considerados medicamentos de quimioterapia, não quando são usados ​​para aliviar os efeitos adversos da quimioterapia.
Prednisona, metilprednisolona (Solumedrol®) e dexametasona (Decadron®) são esteroides usados ​​na quimioterapia.

As drogas quimioterápicas cuja ação não se enquadra em nenhuma categoria específica de drogas são agrupadas aqui, por exemplo, a enzima L-asparaginase, uma enzima que decompõe a asparagina. Na década de 1950, descobriu-se que a asparagina é sintetizada por células normais, mas as células leucêmicas não podem sintetizar asparaginas ( ref ), portanto as células leucêmicas morrem se privadas de asparaginas. Em uma descoberta independente, o soro de cobaias e roedores da América do Sul foi encontrado para ser ativo contra a leucemia. O fator ativo foi isolado e identificado como L-asparaginase, e agora é utilizado como quimioterápico no cenário clínico. 
O bortezomibe inibidor do proteossomo (Velcade®) induz a parada e apoptose do ciclo celular G2-M, causando fosforilação de Bcl-2 e sua clivagem, inativando assim Bcl-2 (Ling YH, Liebes L., Perez-Soler R, et al.vPS-341 , um novo inibidor de proteossoma, induz a fosforilação e clivagem de bcl-2 em associação com paragem de fase G2-M e apoptose (Mol Cancer Ther 2002; 1: 841-9.). A família Bcl-2 de proteínas controla e suprime a apoptose. O bortezomib é utilizado no tratamento do mieloma múltiplo e do linfoma não-Hodgkin (NHL) das células do manto.

Existem drogas químicas e biológicas cujo modo de ação nas células cancerígenas é distinto das drogas quimioterápicas. Estes fármacos visam especificamente as células cancerígenas, envolvendo propriedades únicas das células cancerígenas e dirigindo acções inibitórias ou de destruição celular contra apenas as células cancerígenas. Estas drogas são altamente desejáveis ​​pela sua seletividade em relação às células cancerígenas e, portanto, toxicidade menor ou insignificante em relação às células normais, com menos efeitos colaterais. Essas drogas são usadas frequentemente em conjunto com quimioterapia convencional ou radioterapia.

Células cancerosas resultam da transformação de células normais. A transformação é um processo em que mutações de certos genes induzem o crescimento celular descontrolado ou o câncer. As prote�as mutantes distintas espec�icas para c�ulas de cancro s� visadas construindo compostos qu�icos espec�icos que interferem com ou inibem as prote�as mutantes espec�icas do cancro. Outro mecanismo envolvido na transformação celular é a poliploidia e múltiplas cópias de genes individuais com sobrecarga resultante do produto proteico codificado. Controlar essas proteínas por drogas inibe o crescimento de células cancerígenas. Essas drogas são usadas como monoterapia no tratamento do câncer – como primeira ou segunda linha. Eles também podem ser usados ​​como terapia de manutenção para manter o tumor em remissão e prevenir a recaída do tumor.

Drogas terapêuticas direcionadas incluem imatinibe (Gleevec®), gefitinibe (Iressa®), sunitinibe (Sutent®) e bortezomibe (Velcade®). O primeiro tratamento direcionado desenvolvido foi o imatinib, que é usado para tratar a leucemia mielocítica crônica. O imatinibe é um químico que inibe a tirosina quinase Bcr-Abl encontrada apenas na leucemia mielocítica crônica. Específico para as células desse câncer, uma translocação gênica chamada cromossomo Filadélfia foi descoberta pela primeira vez em 1961 por Nowel e Hungerford. O produto dessa translocação é a tirosina quinase Bcr-Abl, que é altamente ativa nessas células cancerosas e é a única responsável pela malignidade. A inibição da atividade da tirosina quinase Bcr-Abl ocorre quando o imatinib se liga ao sítio de ligação do ATP dessa quinase, com o conseqüente controle da leucemia mielocítica crônica.

Dados genômicos sobre vários tipos de câncer revelam fortemente que muitas proteínas quinases disfuncionais decorrentes de mutações anormais estão associadas a células cancerígenas. Daí os esforços para a geração de drogas químicas que visam especificamente essas proteínas quinases. Muitos novos inibidores de quinase estão sendo aprovados pela Food and Drug Administration dos EUA regularmente desde o advento do imatinibe. Tais inibidores de prote�a cinase est� em uso para o tratamento de cancro de origem de tumores de estoma renal, hep�ico e gastrointestinal. Assim, estes agentes são utilizados como quimioterapia para cancros de ambos os tipos de tumores sólidos e cancros hematológicos, em que as células cancerosas são resistentes aos fármacos quimioterapêuticos convencionais.

Os retinóides, a tretinoína (ATRA ou Atralin®), o bexaroteno (Targretin®) e o trióxido de arsênio (Arsenox®) são agentes diferenciadores que induzem as células cancerígenas a se diferenciarem em células normais. Os agentes de diferenciação também induzem apoptose, isto é, morte celular em células cancerígenas. Assim, o crescimento do tumor é diminuído ( ref )

Os hormônios são mensageiros químicos que controlam as funções dos tecidos e órgãos e mantêm a homeostase do corpo. A terapia hormonal utiliza hormônios sexuais, e drogas semelhantes a hormônios, que modulam a produção e a ação dos hormônios sexuais, são usadas para controlar cânceres de mama, próstata e endométrio (uterino). Esses cânceres dependem de hormônios sexuais específicos. Privar as células cancerosas do hormônio, interrompendo sua síntese no corpo, bloqueando a captação do hormônio pelas células cancerígenas, ou bloqueando a ação do hormônio, induz a apoptose nas células cancerígenas ( ref ) e impede o crescimento das células cancerígenas. Como exemplo, o câncer de mama sensível ao estrogênio pode ser tratado com drogas que inibem a enzima aromatase, que está envolvida na produção de estrogênio.

Exemplos incluem:

• Os anti-estrogênios: fulvestrant (Faslodex®), tamoxifeno e toremifeno (Fareston®)
• Inibidores de aromatase: anastrozol (Arimidex®), exemestano (Aromasin®) e letrozol (Femara®)
• Progestinas: acetato de megestrol (Megace®)
• Estrógenos
• Anti-andrógenos: bicalutamida (Casodex®), flutamida (Eulexin®) e nilutamida (Nilandron®)
• Hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH), também conhecido como agonistas do hormônio liberador de hormônio luteinizante (LHRH) ou análogos: leuprolide (Lupron®) e goserelina (Zoladex®)

A imunoterapia é diferente de outros tratamentos de câncer, como quimioterapia, radioterapia e remoção cirúrgica. Essas drogas tendem a ser produtos de biotecnologia, ou seja, proteínas e polipeptídeos, como fatores de crescimento, citocinas, proteínas, como receptores, ligantes ou seus análogos, e anticorpos, envolvidos no sistema imunológico. Existem duas abordagens para a imunoterapia. Imunoterapia ativa onde imunomoduladores ou estimulantes do sistema imunológico são usados ​​para reforçar o sistema imunológico do paciente para atacar e controlar o câncer. Por outro lado, a imunoterapia passiva envolve o uso de drogas, como anticorpos, conjugados anticorpo-citotóxicos e vacinas, que visam especificamente as células cancerosas. A imunoterapia é menos tóxica em geral em comparação com outras modalidades de tratamento.

O mecanismo de ação do bevacizumabe é interessante, pois atinge especificamente as células cancerígenas, mas muitos tipos diferentes de células cancerígenas devido à sua ação inibitória da angiogênese. Tumores de crescimento rápido precisam de suprimento constante de sangue. Por conseguinte, estes tumores desenvolvem uma vasculatura extensa para permitir um fluxo sanguíneo elevado para o tumor. Privar o fluxo sanguíneo vai matar o tumor. Isto é conseguido pelo bevacizumab que corta a vasculatura do tumor, bloqueando o factor de crescimento necessário para o crescimento dos vasos sanguíneos, nomeadamente o factor de crescimento endotelial vascular, ligando o seu receptor aos vasos sanguíneos ligando o factor de crescimento endotelial vascular livre e tornando-o indisponível para ligação ao receptor. O bevacizumab é aprovado para o tratamento de cancros do pulmão, cancros renais, cancros do ovário e glioblastoma multiforme do cérebro.

Outros anticorpos têm como alvo receptores específicos para células cancerígenas, ou sobre-expressos em células cancerígenas. Por exemplo, o trastuzumab é um anticorpo anti-HER2 / neu que interfere com a função do receptor HER2. O receptor HER-2 / neu é superexpressado em células de câncer de mama e requerido para sua proliferação e crescimento descontrolado, resultando em tumores. O anticorpo bloqueia o receptor HER-2 / neu ligando-se a ele, impedindo assim o receptor de ser ativado pelo ligante do fator de crescimento epidérmico e, portanto, impedindo a cascata de sinalização a jusante que induz a proliferação celular.

Exemplos de imunoterapia incluem:

• Terapia com anticorpos monoclonais (imunoterapias passivas), como rituximabe (Rituxan®), alemtuzumabe (Campath®), bevacizumabe (Avastin) e trastuzumabe (Herceptin)
• Imunoterapias e adjuvantes não específicos (agentes ou células que estimulam a resposta imune), como a vacina BCG, citocinas interleucina-2 (IL-2) e interferon alfa
• Fármacos imunomoduladores, como a talidomida e a lenalidomida (Revlimid®)
• Vacinas contra o câncer (imunoterapias específicas ativas). Em 2010, a FDA dos EUA aprovou a vacina Provenge® para o tratamento do câncer de próstata avançado. Provenge é a primeira vacina contra o câncer aprovada para uso.

Os médicos consideram muitos fatores quando escolhem os medicamentos quimioterápicos dependendo do tipo específico de câncer e das drogas que têm um registro de sucesso clínico no tratamento desses cânceres, se o câncer está em fase inicial ou avançada, se o câncer é agressivo, ou seja, rápido crescimento ou indolente, se o câncer é metastático, a saúde do paciente, a idade do paciente, quaisquer complicações de saúde que o paciente tenha, como outros transtornos, por exemplo, diabetes, problemas cardíacos, problemas renais; medicamentos com os quais o paciente está sendo tratado para qualquer condição. Como discutido anteriormente, geralmente uma combinação de diferentes quimioterápicos com diferentes modos de ação é usada para destruir mais eficazmente as células cancerígenas. Os efeitos colaterais dos medicamentos, bem como as interações medicamentosas, também são levados em conta.

A fim de alcançar o benefício máximo com efeitos colaterais mínimos, um medicamento é administrado na dose mais baixa, o que demonstra eficácia ótima na eliminação das células cancerígenas, com efeitos adversos mínimos. Alguns fármacos em combinação com doses mais baixas atingem o mesmo ou maior benefício terapêutico com menores efeitos colaterais do que doses mais altas de cada droga administrada individualmente.

Além de considerar a melhor combinação de drogas quimioterápicas para evitar interações medicamentosas e alcançar benefício terapêutico máximo para o paciente, se um paciente estiver sob tratamento para outras doenças, sua interação com o medicamento quimioterápico deve ser considerada. Certas drogas podem interferir ou negar a ação do medicamento quimioterápico, enquanto outras drogas podem agravar os efeitos colaterais da quimioterapia ou causar efeitos adversos combinados. Essas drogas incluem não apenas medicamentos prescritos, mas vitaminas e suplementos de ervas ou dietéticos. Por exemplo, as plaquetas são importantes na mediação da coagulação do sangue. A aspirina e outros afinadores do sangue enfraquecem as plaquetas. A quimioterapia reduz a contagem de plaquetas. Por isso, uma combinação de aspirina e quimioterapia em pacientes com câncer pode ser perigosa, pois irá reduzir ainda mais as plaquetas e evitar a coagulação do sangue. Outro exemplo: as vitaminas A, E e C são sequestrantes de radicais reativos de oxigênio, e acredita-se que previnam o câncer, pois os radicais reativos de oxigênio danificam o DNA, dando origem a mutações que são cancerígenas. Por outro lado, intermediários reativos de oxigênio são gerados na célula por várias drogas quimioterápicas e pela radiação ionizante, ambas as quais são terapias pivotais contra o câncer. Esses radicais reativos de oxigênio causam danos celulares nas membranas celulares e no DNA, RNA, lipídios e proteínas e matam a célula. Por conseguinte, considera-se também que a ingestão destas vitaminas durante a quimioterapia ou a radioterapia pode ser prejudicial, uma vez que as vitaminas podem anular a ação anticancerígena destas terapias. dando origem a mutações que são cancerígenas. Por outro lado, intermediários reativos de oxigênio são gerados na célula por várias drogas quimioterápicas e por radiação ionizante, ambas as quais são terapias de câncer cruciais. Esses radicais reativos de oxigênio causam danos celulares nas membranas celulares e no DNA, RNA, lipídios e proteínas e matam a célula. Por conseguinte, considera-se também que a ingestão destas vitaminas durante a quimioterapia ou a radioterapia pode ser prejudicial, uma vez que as vitaminas podem anular a ação anticancerígena destas terapias. dando origem a mutações que são cancerígenas. Por outro lado, intermediários reativos de oxigênio são gerados na célula por várias drogas quimioterápicas e pela radiação ionizante, ambas as quais são terapias pivotais contra o câncer. Esses radicais reativos de oxigênio causam danos celulares nas membranas celulares e no DNA, RNA, lipídios e proteínas e matam a célula. Por conseguinte, considera-se também que a ingestão dessas vitaminas durante a quimioterapia ou a radioterapia pode ser prejudicial, uma vez que as vitaminas podem anular a ação anticancerígena destas terapias.

Como os quimioterápicos interferem no ciclo celular, eles não atacam o estágio de repouso G0. Células submetidas aos estágios restantes do ciclo celular estão dividindo ativamente as células. A quimioterapia não discrimina entre células em divisão de origem normal e cancerígena. Células em divisão rápida em qualquer fase G1-M do ciclo celular são inibidas ou mortas pela quimioterapia, portanto, as células cancerosas são suscetíveis à quimioterapia. Na verdade, a quimioterapia não é eficaz em cânceres indolentes. No entanto, outros tecidos normais que possuem células em divisão rápida também são alvo de quimioterapia, resultando em “danos colaterais”. Células da medula óssea, células do sangue, folículos capilares, sistema reprodutivo e do trato gastrointestinal estão entre as células que se dividem rapidamente e, portanto, sofrem grandes danos. Os efeitos colaterais tóxicos das drogas quimioterápicas são neutropenia, anemia,

Uma pergunta que vem frequentemente à mente é: “Por que o cabelo volta a ficar crespo após a queda do cabelo devido à quimioterapia?” Isso é discutido na última seção deste artigo.

Um efeito colateral grave da quimioterapia é a leucemia secundária, que tem mau prognóstico ( ref ). A leucemia secundária é observada após a quimioterapia com agentes alquilantes e inibidores da topoisomerase porque esses agentes causam alterações permanentes irreversíveis no DNA que codificam o material genético, resultando em aberrações cromossômicas e mutações carcinogênicas que levam à leucemia. A leucemia secundária ocorre 5 a 7 anos após o tratamento com agentes alquilantes e 2 a 3 anos após o tratamento com inibidores da topoisomerase. Agentes alquilantes induzem ligações cruzadas intra e interstrandidas entre moléculas de DNA. Alterações dos cromossomos 5 e / ou 7 são vistas em 60% – 90% dos casos. Inibidores de topoisomerase I e II causam translocação freqüente do cromossomo 11 (11q23) t (11; 19) (q23; p13).

A via padrão de administração de quimioterapia é através do modo sistémico, isto é, administração total do corpo que inclui as vias de administração oral, intravenosa, intramuscular e subcutânea. A via de administração mais popular é intravenosa. As drogas quimioterápicas geralmente são administradas por meio de um cateter venoso central, um cateter em uma veia grande no tórax ou no pescoço.
A quimioterapia pode ser administrada na região onde ocorre o tumor, para evitar efeitos colaterais no resto do corpo, de forma que o restante dos tecidos e órgãos permaneça praticamente inalterado. Também ajuda a concentrar o medicamento de quimioterapia no ambiente do tumor, proporcionando concentrações locais mais altas do fármaco e melhor eficácia no controle do tumor.

As rotas de administração regional da quimioterapia incluem:

• Intra-arterial – injetado em uma artéria que vai para uma determinada área do corpo.
• Intravesical – infundido na bexiga
• Intrapleural – infundido na cavidade torácica entre o pulmão e a parede torácica
• Intraperitoneal – infundido no abdômen ao redor dos intestinos e outros órgãos
• Intratecal – infundido no sistema nervoso central através do líquido espinhal
• Intralesional / intratumoral – injetado diretamente no tumor
• Tópica – aplicada à pele como creme ou loção.

Anticorpos monoclonais e vacinas para imunoterapia ativa e passiva de câncer já são discutidos. Hoje, uma ampla gama de anticorpos está disponível para tratar especificamente diferentes tipos de câncer. Além disso, terapia liposomal e terapia exosomal estão sendo desenvolvidas, onde drogas de quimioterapia são empacotadas dentro dessas partículas de vesículas e transportadas dentro do corpo para o local do câncer com maior eficácia e menor perda de droga do que pela administração do fármaco nu. Também devido ao seu fornecimento seletivo e ataque às células cancerígenas, os efeitos colaterais diminuem, à medida que o tecido normal é poupado. Por exemplo, Doxil (a forma encapsulada da doxorrubicina) e DaunoXome (a forma encapsulada da daunorrubicina).

Agentes protetores que protegem contra efeitos colaterais indesejáveis ​​de drogas quimioterápicas também foram feitos. Por exemplo, o dexrazoxane (Zinecard) ajuda a prevenir danos ao coração, a amifostina (Ethyol) ajuda a proteger os rins e o mesna protege a bexiga.

As células cancerígenas adquirem resistência às drogas quimioterápicas, bombeando as drogas ou impedindo a sua absorção celular. Agentes têm sido desenvolvidos para superar a resistência de cânceres contra quimioterápicos com quimioterapia para ajudar a superar a resistência a drogas inativando as bombas, para que a droga quimioterápica não possa ser expelida pela célula.

Nos EUA desde 1990, a incidência e a mortalidade do câncer diminuíram, com uma duplicação da taxa de declínio em 2007, metade da qual é atribuída ao aumento da aplicação de métodos mais eficazes de tratamento do câncer, principalmente modalidades de quimioterapia ( ref ).

Alterações na textura, cor e forma de crescimento do cabelo após alopecia devido à quimioterapia é bem conhecida, mas a base não é. É geralmente entendido que o dano ao eixo do cabelo é responsável. Pesquisadores estudam as alterações da haste capilar usando tomografia de coerência óptica na alopecia induzida por quimioterapia e pacientes em uso de tamoxifeno para tratamento de câncer de mama (Br J Dermatol. 2012 dez; 167 (6): 1272-8. Anormalidades na haste do cabelo após quimioterapia e tamoxifeno em pacientes com câncer de mama avaliado por tomografia de coerência óptica ( ref ).

Cabelo de mulheres na faixa etária de 29-68 anos, seja em tamoxifeno (n = 17) ou quimioterapia (n = 17) foram analisados ​​antes e após o tratamento. A cada vez, 20 fios das regiões frontal e occipital do couro cabeludo foram medidos por tomografia de coerência óptica para corte transversal do cabelo e fator de forma. A relação de diâmetro máximo a mínimo de cabelo definiu o fator de forma. Após a quimioterapia, a secção transversal do cabelo diminuiu significativamente em comparação com o cabelo correspondente anterior à terapia, enquanto a forma mudou apenas para a área occipital e não para a área frontal.
Em pacientes tratados com tamoxifeno, não foram observadas alterações na seção transversal do fator de forma após o tratamento. Os autores concluíram que as alterações na estrutura do cabelo, por exemplo, a textura do cabelo crespo após a quimioterapia, poderiam resultar do calibre reduzido da haste capilar e do aumento do fator de forma no novo cabelo.