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Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva: Causas, Sintomas, Tratamento, Prognóstico, Fisiopatologia

A Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva ou comumente chamada de PML é um tipo de condição de saúde infecciosa, viral e rara, com risco de vida, que resulta em inflamação avançada ou dano à substância branca em várias áreas do cérebro. A Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva é causada principalmente por um vírus chamado JC ou John Cunningham, anteriormente denominado Papovavírus. Este vírus ataca apenas quando o sistema imunológico está muito fraco ou se o paciente está sofrendo de doenças graves de imunodeficiência, como AIDS , Linfoma de Hodgkin, psoríase ,  esclerose múltipla.ou quaisquer outras doenças auto-imunes. Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva também ocorre se o paciente estiver sob imunossupressores como ciclofosfamida, ciclosporina, metotrexato, prednisona, etc. ou se tiver sofrido algum tipo de transplante ou terapia imunológica. Geralmente, a taxa de mortalidade por Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva varia de 30% a 50% nos primeiros dias da infecção e, por acaso, se os pacientes sobreviverem, podem passar por outras disfunções neurológicas.

A Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva é, na verdade, um distúrbio neurológico caracterizado pela desmielinização do sistema nervoso central devido à infecção de um poliomavírus humano chamado vírus JC, que é um vírus minúsculo de DNA de cadeia dupla, sem qualquer envolvimento em torno dele. Este vírus etiológico foi isolado e identificado durante o pós-morte cerebral de um paciente chamado John Cunningham após a sua morte e assim chamado como vírus JC em sua homenagem. Este vírus é bastante difundido e foi visto estar presente em quase 80-85% das populações adultas normais. Embora estes vírus permaneçam inativos em indivíduos saudáveis ​​normais, mas começam a apresentar sintomas de Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva se o indivíduo apresentar um sistema imunológico extremamente fraco. Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva ocorre em 1 em 200.000 populações,

A palavra “progressiva” na Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva significa que as doenças continuam a piorar e, portanto, leva à morte por danos cerebrais graves. ‘Multifocal’ na Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva refere-se ao fato de o vírus JC causar infecções em várias partes do cérebro. Finalmente, o termo “leucoencefalopatia” significa que a infecção se espalha principalmente na bainha de mielina ou substância branca do cérebro e, muito raramente, na substância cinzenta dos neurônios.

Embora a ocorrência de infecções por JCV seja crônica e assintomática em populações humanas, a incidência desta infecção é dificilmente encontrada em populações saudáveis ​​em geral. A infecção por JCV do tipo selvagem é geralmente benigna, enquanto a Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva é resultante devido à infecção viral, juntamente com raras modificações genéticas. O aparecimento da Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva também depende da perda de capacidades imunes do hospedeiro e, portanto, a susceptibilidade da doença é causada pela combinação de fatores do hospedeiro e infecção viral errática.

Sinais e Sintomas da Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva

Sinais e sintomas da Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva começam a se desenvolver em algumas semanas ou meses, dependendo do grau e localização do dano no cérebro. Os sintomas da Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva geralmente variam de um paciente para outro e, da mesma forma, as lesões da infecção também variam de um local para o outro, principalmente nos lobos occipitais ou parietais do cérebro. Os pacientes com Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva normalmente apresentam sinais de comprometimento neurológico. Alguns destes sinais e sintomas comuns e frequentes da doença incluem:

  • Destruição neural subaguda com algum grau de transtorno mental
  • Disfunção de coordenação
  • Falta de jeito
  • Incapacidade de fala ou afasia
  • Perda de memória
  • Perda de sentidos
  • Dificuldades de visão, incluindo hemianopia ou diplopia
  • Inclinando-se do rosto
  • Fraqueza progressiva ou  ataxia nos braços e pernas
  • Alteração na personalidade ou marcha
  • Déficits motor e cerebelar
  • Mutilação cortical multifocal resultando em comprometimento cognitivo
  • Coma  ou paralisia
  • Convulsão convulsiva ou cefaléias freqüentes  (em fase posterior, quando a leucocitose proliferativa progressiva progride na substância cinzenta do neurônio).

Epidemiologia da Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva

A Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva é vista como estando ligada a condições imunossuprimidas, mas também pode acontecer em pacientes com leucemia ou transplantados de órgãos. Atualmente, pessoas que não são HIV também estão recebendo a doença. Na fase primária, verifica-se que a leucoencefalopatia multifocal progressiva raramente ocorre em pacientes imunocompetentes. A frequência de leucoencefalopatia multifocal progressiva é bastante baixa na África e na Índia, devido à provável diferença no diagnóstico ou às barreiras isoladas do JCV.

No caso de um doente com SIDA, se a CD4 for de 50 a 100 células por UI, geralmente estes doentes apresentam sintomas de leucoencefalopatia multifocal progressiva e as pesquisas demonstraram que a leucoencefalopatia multifocal progressiva tende a ocorrer em 5% (aprox.) Das autópsias de doentes fatais. Pacientes com AIDS. Recentemente, a leucoencefalopatia multifocal progressiva parece estar relacionada com o Natalizumab, isto é, um anticorpo monoclonal IgG usado no tratamento da esclerose múltipla recorrente-remitente. Além disso, a Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva também é vista como desencadeada em pacientes imunocomprometidos, ou seja, cujo sistema imunológico está apenas no limite da recuperação. A Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva também está classicamente envolvida com IRIS (síndrome inflamatória de reconstituição imune).

Prognóstico da Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva

O prognóstico da Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva varia com diferentes comorbidades. Nos primeiros 3-9 meses da ocorrência da doença, a taxa de mortalidade é bastante alta, isto é, cerca de 30-50% e sem qualquer tratamento, a leucoencefalopatia multifocal progressiva pode ser fatal apenas em cerca de um ano. Presença de células T citotóxicas específicas do vírus JC geralmente tendem a aumentar a sobrevida de indivíduos afetados com leucoencefalopatia multifocal progressiva. Portanto, o prognóstico da doença é muito ruim e, com a intervenção da assistência médica, a chance de sobrevivência aumenta um pouco, juntamente com as disfunções neurológicas de longo prazo inevitáveis. No entanto, pesquisas recentes comprovaram que a Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva pode ser resolvida com a eliminação viral, além de fornecer suporte e restaurar a função imunológica do hospedeiro. Mesmo assim, isso pode levar a IRIS com sintomas como inflamação maciça no cérebro e condições clínicas e patológicas drasticamente degradadas. Portanto, a única forma de encontrar leucoencefalopatia multifocal progressiva é o diagnóstico precoce, o controle da inflamação e o controle das funções imunológicas, a fim de proporcionar ao paciente alívio máximo dos sintomas da doença até que seja descoberta alguma terapia médica eficaz.

Causas da Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva

O principal agente causador da Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva é um poliomavírus humano chamado vírus JC. As pessoas com sistema imunológico debilitado geralmente contraem a infecção pelo JCV que, por fim, levam à leucoencefalopatia multifocal progressiva. Outras razões para desenvolver leucoencefalopatia multifocal progressiva com sistema imunológico fraco incluem:

  • AUXILIA
  • Medicamentos imunossupressores, como ciclofosfamida, ciclosporina, metotrexato, prednisona, etc, no tratamento de doenças auto-imunes, como a artrite reumatóide, esclerose múltipla e muitos mais.
  • Doenças cancerosas relacionadas ao sangue, como linfoma ou leucemia.
  • Se algum paciente sofreu terapia imunológica ou qualquer tipo de procedimento de transplante.

Este vírus JC está geralmente presente no cérebro ou medula óssea de pessoas saudáveis ​​em um estado inativo. Muitas pessoas são infectadas pelo vírus, mas poucas realmente apresentam sintomas.

Fisiopatologia da Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva

A fisiopatologia da Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva ainda está em pesquisa. A infecção por JCV é geralmente crônica e o rim é o local primário de onde a infecção começa a se espalhar e, assim, o vírus é comumente destruído pela urina. O JCV entra no corpo seguindo o caminho oral ou respiratório e permanece latente no cérebro, nos rins ou nos tecidos linfáticos reticulares. O JCV é transportado para o SNC pelos linfócitos B e, devido à imunossupressão, o vírus fica ativo e causa disseminação sistêmica no cérebro.

A Tat, um produto do gene do HIV, tem a capacidade de ativar diretamente o promotor JCV. Nos oligodendrócitos, a infecção viral é lítica. Ele passa pela replicação do DNA e síntese da proteína do capsídeo viral dentro da célula. Depois disso, o JCV infecta outras células da circunferência principalmente perto do nidus central e, assim, leva à disseminação da lesão desmielinizante. Os astrócitos aumentam e, principalmente, são infectados pelo JCV e, portanto, levam a aparições bizarras que lembram as células gigantes do tumor conhecidas como astrocitomas.

Segundo alguns estudos recentes, a transformação da infecção periférica benigna por JCV em uma infecção patogênica rara do SNC depende principalmente da combinação de fatores imunes virais e do hospedeiro e da capacidade de replicação do JCV que varia com a mutação nos NCCRs ou proteína capsidial viral VP1 e isso também altera a infecção por desmielinização patogênica no cérebro.

Fatores de Risco da Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva

Os pacientes são infectados pelo JCV e desenvolvem leucoencefalopatia multifocal progressiva principalmente devido ao sistema imunológico fraco. Os fatores de risco prováveis ​​que podem alterar ou enfraquecer o sistema imunológico incluem:

  • AUXILIA
  • Câncer ou  Lupus juntamente com o tratamento em curso.
  • Certas condições auto-imunes, como esclerose múltipla, artrite reumatóide,  psoríase ou doença de Crohn .
  • Transplante de órgãos, juntamente com certos medicamentos imunossupressores.
  • Tysabri tratamento por mais de dois anos.
  • Tratamentos em curso com terapia imunomoduladora ou imunossupressores como Ciclofosfamida, Azatioprina, Micofenolato mofetil, Metotrexato, Mitoxantrona, etc.
  • Fatores genéticos. Alguns fatores genéticos típicos estão envolvidos no desenvolvimento da leucoencefalopatia multifocal progressiva, mas ainda não devidamente identificados.

Diagnóstico de Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva

A Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva pode ser investigada através de confirmação histopatológica ou virológica, clínica ou radiológica. Os testes podem incluir:

  • Teste de Fluido Cérvico-espinhal para confirmar a infecção por JCV.
  • EEG do cérebro também ajuda na detecção da condição.
  • Biópsia do Tecido Cerebral: mostra a presença de núcleos oligodendrogliais aumentados; astrócitos bizarros; e histopatologia da desmielinização.
  • Tomografia computadorizada do cérebro: As imagens consistem em lesões hipodensas multifocais assimétricas, sem contraste, sem qualquer efeito de massa, principalmente na substância branca subcortical ou periventricular.
  • RNM cranioencefálica: a ressonância magnética mostra a presença de fibras U subcorticais no lobo parieto-occipital e as lessões são vistas normalmente na cápsula exterior, na fossa craniana posterior ou nos gânglios da base do cerebelo ou ao longo do tronco encefálico. O DNA de JCV é encontrado no líquido espinhal juntamente com lesões da substância branca.
  • Espectroscopia de RM: As lesões de Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva geralmente são reduzidas na presença de lactato ou ANA, e Colina e lipídios são vistos como tendo valor aumentado.

Tratamento da Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva

Até agora não há drogas específicas para curar ou inibir o vírus causador de JCV, sem qualquer efeito tóxico. Assim, o tratamento envolve apenas parar ou retardar o progresso da doença ou apenas reverter o sistema imunológico do paciente. Pacientes com AIDS com Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva e submetidos a HAART mostraram pouca chance de sobrevida a longo prazo. Portanto, as estratégias de tratamento para Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva incluem:

  • Iniciar a terapêutica anti-retroviral logo que os doentes sejam diagnosticados com leucoencefalopatia multifocal progressiva e não estejam em tratamento
  • Otimizar o tratamento anti-retroviral para a supressão viral entre pacientes recebendo terapia antirretroviral, mas que na verdade são virêmicos para o HIV devido à resistência antirretroviral. O tratamento sério com certos medicamentos anti-retrovirais, incluindo a enfuvirtida, provou ser provável assistência na sobrevivência em pacientes com leucoencefalopatia multifocal progressiva com HIV plasmático não detectável.

O hexadeciloxipropil-Cidofovir é atualmente estudado como um tratamento provável para a JVC porque a droga é capaz de suprimir a JVC ao obstruir a replicação do DNA viral.

O fármaco quimioterapêutico citarabina ou ARA-C foi recomendado experimentalmente para doentes com Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva não-SIDA e é visto para acalmar pequenas queixas neurológicas. Verifica-se que alguns dos pacientes recuperaram o funcionamento cognitivo. Também é visto que Mefloquina, droga antimalárica tem sido efetivamente usada contra a atividade do JCV. De acordo com o relato dos pacientes, houve completa depuração viral e também nenhum sinal de deterioração da condição neurológica.

Vários outros fármacos funcionam eficazmente contra o JCV em meios de cultura, mas ainda não foi descoberto nenhum fármaco ou terapia em particular que proporcione uma cura bem sucedida contra a leucoencefalopatia multifocal progressiva em humanos.

Conclusão

Devido ao fato de que nenhum tratamento adequado ainda é identificado para Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva, uma pessoa com sistema imunológico comprometido deve ser muito cautelosa. Embora o prognóstico seja muito baixo, um diagnóstico adequado e tratamento oportuno podem aumentar os dias de sobrevida.

Eu sou o Dr. Ruby Crowder e sou especialista em medicina pulmonar e cuidados intensivos. Eu me formei na Universidade da Califórnia, em San Francisco. Eu trabalho no Hospital Geral de São Francisco e Centro de Trauma de Zuckerberg. Eu também sou professor associado de medicina na Universidade da Califórnia, em San Francisco.

Eu pesquisei a epidemiologia e o manejo da tuberculose em países de alta incidência e publiquei muitos remédios e artigos relacionados à saúde sobre o Exenin e em outras revistas médicas.

Finalmente, gosto de viajar, mergulhar e andar de mochila.

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