O que é Carney Complex: causas, sintomas, tratamento, prognóstico, fisiopatologia

O complexo de Carney é um distúrbio hereditário raro, descrito por um risco aumentado de desenvolver vários tipos de tumores cancerosos ou não cancerosos, chamados  mixoma, no coração e em outras partes do corpo. Os mixomas também podem ser vistos na pele e em diferentes órgãos internos. Indivíduos afetados também podem desenvolver tumores nas glândulas endócrinas, incluindo a tireóide , glândula adrenal , ovários, testículos e até mesmo na glândula pituitária. Algumas pessoas também desenvolvem um tumor benigno ou maligno raro nas células de Schwann do tecido nervoso chamado schwannoma melanótico psamomático. Geralmente, as pessoas com Carney Complex experimentam uma cor incomum na pele ou pigmentação na forma de manchas marrons chamadas lentigines que aparecem em várias partes do corpo principalmente ao redor dos olhos, lábios ou genitália.

O complexo de Carney é uma doença genética rara, isto é, autossômica dominante, caracterizada por pele manchada, hiperpigmentação ou lentiginose; mixomas (principalmente benignos), principalmente na pele e no coração, tumores do tecido conjuntivo não cancerosos; tumores da bainha do nervo ou schwannomas e tumores cancerosos ou benignos nas diferentes glândulas endócrinas do corpo, resultando em excesso de atividade endócrina. Complexo de Carney também chamado de síndromes de neoplasia múltipla e é distinto da doença de Tríade de Carney.

O complexo de Carney também é denotado pelos seguintes termos, de acordo com os sintomas manifestados.

• Síndrome LAMB, ou seja, lentigos, mixoma atrial, nevos azuis.
• NOME síndrome ou seja, Nevi, mixoma atrial ou neurofibromas mixóide, efélides.

Sinais e sintomas do complexo de carney geralmente começam em torno dos 20 anos ou às vezes na adolescência.

• Mixomas cardíacos múltiplos são observados em dois terços dos pacientes.
• Pigmentação da pele manchada com o aparecimento de nevos azuis ou lentigos, especialmente na face, pálpebras, cantos internos e externos dos olhos, tronco, conjuntiva, lábios, ao redor da área genital e esclera.

Múltiplas outras características, incluindo tumores extracardíacos, são observadas a seguir.

• Mama
• Mucosa oral
• Pele
• Testis
• Tiróide
• Pâncreas
• Tumores testiculares principalmente nas células de Sertoli
• Adenoma hipofisário
• Fertilidade prejudicada é vista nos homens
• Tecido nervoso resultando em schwannoma melanótico psamomático
• Glândula supra-renal levando a doença adrenocortical nodular pigmentada primária ou NPPNP.

Complexo Carney, embora uma doença em todo o mundo, afeta a população em geral, com uma frequência de 7 casos por 10.000 indivíduos. A maioria dos pacientes afetados por essa condição pertence a uma raça branca, mas a tendência da ocorrência dessa doença é mais comum em negros ou outros grupos raciais. A idade média do paciente diagnosticado com complexo de Carney é de 10 a 20 anos, e o distúrbio é observado em indivíduos de ambos os sexos e de qualquer idade. Os mixomas esporádicos geralmente acometem adultos de meia-idade, principalmente do sexo feminino. Este distúrbio raro foi identificado em menos de 750 indivíduos até agora.

Os mixomas cardíacos ocorrem em aproximadamente 1-2% dos casos esporádicos e em cerca de 12-22% dos casos familiares e podem exigir cirurgia cardíaca adicional para erradicar esses tumores. O prognóstico do complexo de Carney geralmente é bom, dependendo da tendência de recorrência dos mixomas cardíacos.

Os mixomas intracardíacos podem resultar em obstruções de válvulas esféricas que resultam em insuficiência cardíaca, ataques inesperados de síncope e morte súbita em adultos ou crianças pequenas, em sua maioria saudáveis.

Complexo de Carney em mulheres pode criar um alto risco de mixomas atriais recorrentes que podem resultar em múltiplos derrames. A identificação precoce do complexo de Carney pode levar à prevenção do AVC em pacientes do sexo feminino. Tumores cardíacos extras podem causar morbidade devido a uma extensão local. A disfunção endócrina também é vista como freqüentemente sintomática, mas às vezes pode ser subclínica.

Os schwannomas melanóticos psamomatosos são geralmente benignos e em 10% dos casos, tornam-se malignos. Embora as pessoas com complexo de Carney tenham um alto risco de câncer, a maioria dos tumores geralmente é benigna.

Mutações no gene supressor de tumor gene PRKAR1A no cromossomo 17q23-q24 que codifica a subunidade reguladora R1α da proteína quinase A (PKA) foram encontrados para causar complexo de Carney. Mutações germinativas inativadas desse gene são observadas em 70% das pessoas com complexo de Carney. Pesquisadores mostraram que mais de 60% das pessoas com complexo de Carney têm uma mutação no gene PRKAR1A e cerca de 6% das pessoas podem ter deleções nesse gene. A maioria dessas mutações é distinta, pois são identificadas apenas em famílias solteiras.

Basicamente, a patogênese molecular do complexo de Carney ocorre devido a uma variedade de alterações genéticas no cromossomo 2p16. Ambos os tipos de complexo de Carney são geralmente autossômicos dominantes. Apesar da genética dissimilar, não há diferença fenotípica entre o gene PRKAR1A e as mutações no cromossomo 2p16. Alguns mixomas podem ocorrer devido à geração da citocina pró-inflamatória interleucina-6 pelo mixoma. Os achados sugerem um papel da PKA e da cadeia pesada da miosina perinatal na tumorigênese cardíaca.

Os genes relacionados ao complexo de Carney estão associados à instabilidade genômica e também as linhagens celulares dos tumores do complexo Carney podem levar a diversas alterações cromossômicas, como cromossomos dicêntricos e associações teloméricas.

Pessoas sem uma mutação no PRKAR1A geralmente apresentam sintomas leves principalmente na fase posterior da vida. A mutação genética em tal indivíduo é considerada esporádica, isto é, ocorre por acaso.

• História familiar prolongada de acromegalia, síndrome de Cushing ou morte súbita.
• História familiar de câncer, particularmente no pâncreas, cólon, testículo e ovário.
• O câncer familiar de tireoide não medular ou FNMTC é mais freqüentemente associado ao Complexo Carney.

As complicações associadas ao Complexo Carney são mencionadas a seguir.

• Os mixomas cardíacos podem causar artralgia , febre, falta de ar , dor nas articulações, plugar de tumor, regurgitação mitral, sinais de anemia e ronco diastólico.
• Hipertensão pulmonar
• Acidente vascular cerebral isquêmico cerebelar  resultante de êmbolos de um mixoma atrial; acidente vascular cerebral isquêmico descrito como uma apresentação de mixoma cardíaco recorrente.
• Embolização periférica, como nas artérias retiniana, coronariana, celíaca, renal, pulmonar e femoral.
• Insuficiência cardíaca congestiva.
• Os tumores endócrinos podem ser caracterizados como distúrbios, como excesso de atividade da glândula. O mais comum é uma síndrome de Cushing independente de ACTH  causada por NPDA. Síndrome de Cushing apresenta uma combinação de ganho de peso na parte superior do corpo e rosto, hipertensão arterial, diabetes , fácil hematomas devido à produção excessiva do hormônio cortisol, retardou o crescimento em crianças, fadiga, pele frágil e outros problemas de saúde.
• Um adenoma hipofisário geralmente resulta na hiperatividade do hormônio do crescimento, que pode resultar em acromegalia , um distúrbio caracterizado por artrite , mãos e pés aumentados e pele facial áspera.

O teste genético para mutações no gene PRKAR1A está agora disponível para pessoas com suspeita de complexo de Carney.

Outros sintomas físicos que são mencionados a seguir foram vistos em pessoas com Carney Complex são:

• Padrão típico ou manchas pigmentadas significativamente escuras
• Nevo azul confirmado por biópsia
• Manchas castanhas claras incomuns ou quaisquer marcas de nascença na pele.
• Resultados anormais do teste sangüíneo de fator 1 de crescimento semelhante à insulina ou níveis de IGF-I, níveis de cortisol urinário, glicose no sangue, teste de tolerância à glicose ou GTT, variações circadianas salivares de cortisol e hormônio de crescimento paradoxal ou resposta de GH ao hormônio liberador de tireotropina ou Teste de TRH quando não há acromegalia clínica. Além disso, teste para níveis elevados de hormônio prolactina no plasma.
• Pólipos ou crescimentos benignos no cólon, geralmente junto com acromegalia.
• Um nódulo tireoidiano único não canceroso em uma idade mais jovem ou múltiplos nódulos tireoidianos em uma idade mais avançada.

As diretrizes de triagem sugeridas incluem:

• Ecocardiograma anual no início da infância.
• Check-up regular da pele por um profissional de saúde ou auto-exames.

Investigações de imagem devem incluir:

• Tomografia computadorizada adrenal (em casos de síndrome de Cushing)
• Ultra-sonografia tireoidiana (em casos de palpação anormal)
• Ultrassonografia testicular ou ovariana
• RNM hipofisária e da coluna quando os sintomas clínicos sugerem schwannoma
• Hemograma completo ou hemograma completo
• Taxa de sedimentação de eritrócitos
• Teste de estimulação de dexametasona 24 horas para avaliar o PPNAD como uma medida para detectar o Complexo Carney.

Os mixomas cardíacos requerem remoção cirúrgica, mas podem ocorrer dentro do coração e também longe do local do tumor inicial. A cirurgia é necessária para operar mixomas intracardíacos e para prevenir obstrução valvular ou acidente vascular cerebral embólico. A profilaxia antibiótica é necessária se houver insuficiência valvar.

O tratamento para as outras manifestações pode incluir cirurgia ou procedimento médico, dependendo do tamanho e localização do tumor, juntamente com a existência de sintomas clínicos de excesso hormonal, massa tumoral ou suspeita de malignidade. A malignidade no Complexo Carney é geralmente observada em linfonodos tireoidianos e schwannoma melanótico. A adrenalectomia bilateral é o tratamento mais popular para a síndrome de Cushing causada pela NPPN.

No Complexo Carney, a assistência médica é restrita ao tratamento de excesso de atividade endócrina. Nenhum medicamento específico é útil para o tratamento de mixomas.

A mutação envolvida no Complexo Carney ocorre a esmo, sem razão aparente, ou pode ser herdada como um traço autossômico dominante. A especificidade dos sintomas e gravidade relacionados ao Complexo Carney geralmente variam muito de um indivíduo para outro. Em casos muito raros, as manifestações de diversas síndromes se sobrepõem às observadas no Complexo Carney.