Quais medicamentos podem causar enzimas hepáticas a serem elevados?

As reações adversas que afetam o fígado foram estabelecidas por consenso e incluem, pelo menos, uma das seguintes alterações das análises bioquímicas hepáticas:\

1. Aumento da alanina aminotransferase superior ao dobro do limite superior do normal.
2. Aumento da concentração sérica de bilirrubina direta mais que o dobro do limite superior do normal.
3. Aumento da aspartato aminotransferase (AST), da fosfatase alcalina e da concentração total de bilirrubina, desde que uma delas exceda mais que o dobro do limite superior da normalidade.

A seguir, uma breve descrição das evidências existentes sobre o desenvolvimento de hepatotoxicidade com grupos farmacológicos comumente usados:

Os AINEs , o grupo farmacológico mais prescrito na prática clínica diária, têm sido associados à indução de hepatotoxicidade com uma incidência aproximada de 1 a 10 por 100.000 exposições por ano. Embora tenham sido descritas reações hepatotóxicas tanto com os AINEs clássicos quanto com os inibidores seletivos da cicloxigenase-2, o maior número de incidentes relatados corresponde ao diclofenaco e ao sulindaco.

O paracetamol é um analgésico amplamente utilizado com capacidade de produzir toxicidade hepática intrínseca ou dose-dependente. A intoxicação por acetaminofeno é a causa de 39% dos casos de insuficiência hepática aguda nos Estados Unidos.

Antibióticos como um grupo carregam uma incidência estimada de hepatotoxicidade de 1-10 por 100.000 prescrições.

As penicilinas semi-sintéticas ampicilina e amoxicilina têm sido raramente associadas ao desenvolvimento de lesões hepatocelulares leves; no entanto, esse risco aumenta para 1,7 casos por 10.000 prescrições com a combinação de amoxicilina e ácido clavulânico, e aumenta até 1 caso por 1.000 exposições em pacientes idosos com exposição repetida ao medicamento. Oxibenzilinas ou penicilinas resistentes à beta-lactamase, oxacilina, dicloxacilina e flucloxacilina têm sido associadas ao aparecimento de hepatite colestática. Casos isolados de hepatotoxicidade foram descritos com lesões mistas secundárias a penicilinas de amplo espectro, ticarcilina e piperacilina; o produzido pela carbenicilina é mais comum.

As reações adversas hepáticas secundárias às cefalosporinas são raras, geralmente autolimitadas e mistas ou colestáticas.

O cotrimoxazol é o antibiótico mais freqüentemente relacionado ao surgimento da hepatotoxicidade. Esta droga pode causar aumentos transitórios das transaminases à hepatite colestática aguda.

A eritromicina pode produzir hepatite colestática aguda e, menos frequentemente, colestase prolongada e insuficiência hepática fulminante.

As tetraciclinas podem causar esteatose microvesicular aguda, cujos fatores de risco são uma dose maior que 2 g por dia, administração parenteral, gravidez, existência de doença renal de base e sexo feminino. Casos de hepatite auto-imune crônica secundária a minociclina e ductopenia com colestase prolongada devido à doxiciclina foram relatados.

As fluoroquinolonas de segunda geração (ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina e pefloxacina) podem produzir elevações discretas das transaminases em 2 a 3% dos pacientes, mas poucos casos de hepatotoxicidade clinicamente significativa foram relatados.

A droga antituberculose com maior potencial hepatotóxico é a isoniazida, seguida pela pirazinamida e rifampicina.

Dentro do grupo dos antidiabéticos orais, acarbose, sulfonilureias, metformina e as tiazolidinedionas de última geração, têm sido implicadas em casos de hepatotoxicidade.

A dislipidemia e suas conseqüências cardiovasculares são muito frequentes na sociedade atual. Casos de hepatotoxicidade foram descritos com inibidores da CoA redutase (estatinas), com niacina e mais raramente com fibratos.

Os medicamentos anti-hipertensivos e antiarrítmicos que requerem monitorização das enzimas hepáticas pelo risco de causar hepatotoxicidade são labetalol e metildopa.

Drogas antipsicóticas clássicas, clorpromazina, haloperidol, proclorperazina e sulpirida podem causar lesão hepática colestática através de um mecanismo idiossincrático.

A fenitoína produz principalmente lesões citotóxicas com um aumento significativo das transaminases, envolvimento multissistêmico e prognóstico ruim (mortalidade de 30%). O ácido valpróico freqüentemente causa uma elevação das enzimas hepáticas nos primeiros 2 meses de tratamento, não necessariamente acompanhada de lesão hepática. O felbamato – um medicamento indicado em epilepsias refratárias – tem sido associado a casos de insuficiência hepática aguda .

A hepatotoxicidade representa um grande problema de saúde nas últimas décadas, já que é uma das principais causas de morte secundária a medicamentos e é a principal causa de retirada, suspensão de comercialização e restrição de indicações de produtos farmacológicos neste mercado na Europa e nos Estados Unidos. .

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