Vida saudável

A eflornitina pode tratar a doença do sono ou a tripanossomíase africana?

Tripanossomas africanos são protozoários unicelulares que pertencem à espécie Trypanosoma brucei. São parasitas hemoflagelados do sangue do homem, dos animais e da mosca tsé-tsé. A picada da mosca tsé-tsé transmite os tripanossomas ao hospedeiro mamífero, onde estes parasitas extracelulares se propagam por divisão celular no sangue, nódulos linfáticos, fluidos intersticiais e no líquido cefalorraquidiano. Nos humanos, a doença é chamada de doença do sono. A infecção é indicada pelos sintomas clássicos da doença do sono, como febre recorrente, calafrios, dores de cabeça intensas, rigor, dor muscular, edema, incluindo inchaço da face, lesões de pele, erupções eritematosas, linfadenopatia, encefalite e extrema fraqueza. A doença deve seu nome aos sintomas tardios na infecção quando o parasita atravessa a barreira hemato-encefálica e se multiplica no cérebro, resultando em primeiro letargia seguido por mau funcionamento do cérebro, estupor, eventualmente levando ao coma e se não for tratada a tempo, a morte. Ocasionalmente, o parasita é contraído através de transfusão de sangue, transplante de órgãos e transmissão vertical in utero da mãe para o feto. 
Uma mordida da mosca tsé-tsé libera os tripanossomos na corrente sanguínea do hospedeiro. Enquanto os parasitas se replicam por divisão celular na corrente sanguínea e fluidos extracelulares, o hospedeiro lança uma resposta imune defensiva para controlar a infecção, produzindo resposta de anticorpos específicos do parasita. O parasita é coberto por uma camada de glicoproteína fortemente compactada que muda para uma forma antigênica diferente ao encontrar pressão seletiva na forma de anticorpo neutralizante do hospedeiro para escapar da vigilância imunológica. Por isso é chamado de glicoproteína de superfície variante ou VSG. O parasita é completamente mascarado neste revestimento VSG e, portanto, não há acesso para anticorpos para moléculas parasitas subjacentes. A troca do revestimento VSG por um tipo antigênico diferente torna os anticorpos irrelevantes, enquanto o formulário comutado multiplica e lança uma nova resposta de anticorpos. Essa interação entre o sistema imune do hospedeiro e a evasão da resposta do parasita ocorre repetidamente. Assim, o parasita permanece sempre à frente da resposta imune. Os parasitas continuam a se expandir na corrente sanguínea, enquanto alguns escapam para espaços de tecido extracelular de vários órgãos, incluindo o coração, os linfáticos, o líquido cefalorraquidiano e, eventualmente, atravessam a barreira hematoencefálica. Existem duas formas da infecção – a lenta ou crônica; e a forma aguda ou rápida. Na forma crônica, a infecção dura vários meses, enquanto dura algumas semanas na forma aguda. A infecção do sistema nervoso central causa fortes dores de cabeça, cansaço, sonolência contínua, ataxia seguida de coma profundo. Em qualquer caso, sem intervenção bem sucedida, a morte é inevitável. A mosca tsé-tsé é infectada ao receber uma refeição de sangue de um hospedeiro e a transmite para outros hospedeiros. Como mencionado anteriormente, o hospedeiro pode ser humano ou animal, especialmente bovídeos, domésticos e selvagens.

As formas e a prevalência geográfica da doença do sono

Como mencionado anteriormente, a doença do sono pode se manifestar como uma forma lenta ou crônica, ou uma infecção rápida e fulminante. A diferença deve-se às duas subespécies do parasita Trypanosoma, nomeadamente Trypanosoma brucei gambinese e Trypansoma brucei rhodesiense. Embora ambas as subespécies infectem tanto o homem quanto os animais, os animais são mais capazes de conter o parasita Typanosoma brucei rhodesiense, servindo como reservatórios para o organismo, enquanto é letal para humanos. A infecção por Trypanosoma brucei gambiense pode progredir lentamente ao longo dos anos e, portanto, o homem também é um reservatório para esses parasitas. Uma terceira subespécie, Trypanosoma brucei brucei, infecta bovids e man, mas é efetivamente controlada pelo homem e pelos bovídeos selvagens. No gado, causa uma doença devastadora letal, também chamada Nagana, que tem um grande impacto econômico na pecuária. 
O Trypanosoma brucei gambiense ocorre nas regiões Oeste e Central do continente africano, enquanto o Trypanosoma brucei rhodesiense ocorre nas regiões orientais da África. Ambas as subespécies são encontradas no país de Uganda. O Trypanosoma brucei gambiense é responsável por mais de 95% dos casos notificados de doença do sono. Mais de 60 milhões de seres humanos estão em risco de tripanossomíase Africano na África sub-saariana. Embora a doença tenha sido controlada com sucesso comparativo devido aos esforços incansáveis ​​da Organização Mundial de Saúde, 9000 mortes ocorreram em 2010; com 0,6 milhões de mortes e anos de vida ajustados por incapacidade (DALYs) naquele ano. Como as formas de parasitas resistentes ao tratamento atual continuam a surgir, há muita preocupação de que o número de mortes e DALYs devido à doença do sono aumentará novamente.

O Cenário Para O Tratamento Da Doença Do Sono

Embora tentativas tenham sido feitas continuamente para criar vacinas, até agora, a variação antigênica do revestimento da glicoproteína da superfície variante do tripanossomo africano torna a vacinação inútil. A quimioterapia tem sido a base do tratamento contra a doença do sono há mais de um século e continua assim, com muitos desafios ainda não resolvidos. A maioria dos fármacos disponíveis tem eficácia apenas limitada e estão limitados a uma ou outra forma da doença (Trypansoma brucei gambiense ou rhodesiense) e / ou à fase de infecção clínica. Outras limitações são colocadas pela escassez de suprimentos e logística para entregar os medicamentos. No entanto, a limitação principal e mais agravante é que todas as drogas tradicionais conhecidas por trabalhar contra os parasitas da doença do sono são tóxicas para o homem, algumas superando em muito o benefício da eficácia.

A administração parentérica de suramina ou pentamidina é utilizada para tratar infecções precoces por Trypansoma brucei rhodesiense ou gambiense. A eflornitina e o melarsoprol são os fármacos utilizados para controlar a infecção em estadio avançado, no entanto a resistência ao parasita surgiu contra o melarsoprol e a eflornitina. Embora em uso para tratar a doença do sono por mais de oitenta anos, o melarsoprol é um derivado arsênico extremamente tóxico e pode induzir toxicidade gastrointestinal e renal, dermatite esfoliativa, parada cardíaca, encefalopatia e morte. 5-10% dos pacientes com melarsoprol sofrem de encefalopatia reativa induzida por drogas, dos quais 10-70% morrem 

Embora eflornitina e melarsoprol sejam as duas drogas disponíveis para controlar a tripanossmíase, uma vez que o sistema nervoso central está envolvido devido à sua capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica para entrar no SNC, a eflornitina é preferida devido a dois fatores cruciais: primeiro: formas está associada à eflornitina. e segundo: é muito menos tóxico do que outras drogas direcionadas ao tripanossomo, incluindo o melarsoprol. O surgimento de parasitas resistentes à eflornitina é amplamente superado pela introdução de uma terapia combinada de eflornitina com o antibiótico nifurtimox. No entanto, existe uma limitação infeliz à melhor opção de tratamento com eflornitina, uma vez que não é bem sucedido no controlo de Trypanosoma brucei rhodesiense. Além disso, existem alguns desafios a serem superados no uso de eflornitina, como o alto custo do medicamento, disponibilidade limitada devido à fabricação limitada, acesso limitado devido à logística de distribuição e dificuldade de administração. Entretanto, em vez de eflornithine o uso de melarosoprol continua até para infecções de Trypanosoma brucei gambiense. A eflornitina é um medicamento relativamente novo. Tem uma alta taxa de sucesso para o tratamento da doença do sono devido à baixa toxicidade, perfil relativamente seguro e eficácia significativa na eliminação da infecção do SNC, com base em um mecanismo de ação distinto de outras drogas alvo do tripanossomo. A eflornitina é disponibilizada na África em grande parte devido aos esforços da Organização Mundial de Saúde. Como a melhor opção de tratamento disponível e o mais recente, o desenvolvimento de eflornitina como droga para tratar a doença do sono é discutido em detalhes.

A eflornitina pode tratar a doença do sono ou a tripanossomíase africana? Estudos pioneiros sobre a eflornitina e sua descoberta como tratamento para a doença do sono

A alfa-difluorometilornitina (DFMO) ou Efloritina (RMI 71.782), é um composto que inibe irreversivelmente a biossíntese de poliaminas por inibição específica de uma enzima ornitina descarboxilase que catalisa o primeiro passo na síntese de poliaminas. A eflornitina foi criada nos anos 1970 pelo Merrell International Research Centre, em Estrasburgo, França. Primeiro identificada por sua capacidade de inibir a replicação de células cancerosas, a eficácia da eflornitina como agente anticancerígeno foi testada em ensaios clínicos. Mas a droga foi abandonada devido ao perfil de efeitos adversos observado. A eflornitina continua a ser um potencial agente anticancerígeno profilático contra o câncer de pele, juntamente com o efeito da perda de pêlos faciais. Verificou-se que a ornitina era activa contra a infecção por P. carinii e desde então tem sido utilizada no tratamento de doentes com SIDA. Em 1989 verificou-se que, em ovelhas, a eflornitina administrada por via intravenosa previne o crescimento da lã ao inibir a síntese de poliamina nas células do folículo piloso, e mais tarde foi encontrado para inibir o crescimento do cabelo humano pelo mesmo mecanismo. Em 2001, a FDA concedeu a aprovação à Bristol-Myers Squibb Company e à Gillette Company para comercializar o cloridrato de eflornitina como medicamento de prescrição para o hirsutismo, sob o rótulo de Vaniqa. Vaniqa é um creme tópico contendo eflornitina para remover pêlos faciais em mulheres. Ensaios clínicos demonstraram que o Vaniqa é altamente eficaz contra o hirsutismo, com resultados visíveis após 8 semanas pós-tratamento; e benefício clínico após doze meses de tratamento em 81% dos pacientes. De um lado, aqui está uma frase divertida: “Um suplemento de seis páginas para a edição de janeiro da Cosmopolitan começa com fotos de três lindas mulheres com lábios sem pelos e as palavras:” Se o bigode que impede você de se aproximar é seu ( não é dele), pode ser a hora de uma reviravolta de beleza.Milhões de mulheres como você batalham com pêlos faciais indesejados. 

As poliaminas são necessárias para funções celulares como a divisão celular e diferenciação celular, especialmente espermina e espermidina são necessárias para a síntese de ácidos nucléicos e proteínas que ocorrem em uma alta taxa no crescimento ativo e / ou diferenciando células como células cancerígenas, células do folículo piloso e tripanossomas. O bloqueio da síntese de poliamina retarda, portanto, o crescimento de células que se dividem ou diferenciam rapidamente. A putrescina é o produto do primeiro passo na síntese de poliamina resultante da descarboxilação da ornitina pela ornitina descarboxilase. A putrescina é então convertida em espermidina pela transferência de um grupo aminopropilo derivado de S-adenosil metionina para putrescina pela enzima espermidina sintetase, e ainda para ser espermificada após adição de outro grupo aminopropilo à espermidina pela espermina sintase. Como já mencionado, a primeira enzima de síntese ornitina descarboxilase é irreversivelmente inativada pelo seu substrato eflornitina analógica.

Em 1979, pesquisadores adicionaram eflornitina e [3H] ornitina radioativa a culturas in vitro de Trypanosoma brucei brucei e mediram a putrescina radioativa. A geração de puterscina diminuiu significativamente indicando inibição desta etapa. O Trypanosoma brucei brucei provoca uma infecção virulenta em camundongos, que foi controlada, e os camundongos se recuperaram quando tratados com eflornitina por via oral ou via intubação. O Typanosoma brucei brucei está intimamente relacionado com o Trypansooma brucei gambiense e o Trypanosoma brucei rhodesiense. Sabe-se que sob pressão de seleção as três formas podem se interconverter, indicando que o genoma intrínseco é o mesmo, mas modulado para a expressão diferencial com base no tipo de pressão de seleção.

É interessante notar que os mesmos pesquisadores examinaram e encontraram muitos análogos de ornitina e putersina que inibem a ornitina descarboxilase de Trypanosoma brucie brucei, tanto em culturas de tripanossomas in vitro, como em infecções de camundongos in vivo, mas encontraram apenas um análogo da ornitina mais potente em controlar infecção do que eflornitina: alfa-monofluorometildehydroornithine methyl ester. No entanto, não há mais desenvolvimento relatado sobre esta molécula mais potente para o seu uso potencial no tratamento da tripanossomíase no cenário experimental (em modelos animais), ou no homem. Mais estudos são necessários.

O Efeito Fisiológico Da Eflornitina Sobre O Parasita Doente Adormecido

O efeito da eflornitina em parasitas em um modelo de rato com tripanossomíase foi estudado pela comparação de parasitas colhidos de animais infectados e tratados com controles infectados, mas não tratados. Os ratos infectados com Trypanosoma brucei brucei durante 60 horas foram tratados com eflornitina durante 12 horas ou 36 horas, depois foram mortos para coincidir com o período de infecção de animais de controlo não tratados que morreram às 72-80 horas após a infecção. Ratos foram injetados com ornitina [3] radioativa para rastrear a síntese de poliamina. Nos pontos de tempo designados, os ratos foram sacrificados e o sangue retirado. Os parasitas foram isolados do sangue e estudados quanto ao seu conteúdo intracelular de poliamina e quanto à sua morfologia celular. Como esperado, os parasitas obtidos de ratos tratados com eflornitina tinham um teor muito baixo de [3H] espermidina e putrescina a 99% de redução em comparação com os parasitas de ratinhos não tratados, com 12 horas de tratamento. Os parasitas de ratos tratados por 36 horas com eflornitina também reduziram bastante o conteúdo de espermidina e putrescina.

Esses parasitas acumularam até quatro vezes o excesso de poliaminas do pool extracelular de poliamina [3H] como um mecanismo compensatório, em comparação com os parasitas de ratos que não foram tratados com eflornitina. A forma descarboxilada da S-adenosilmetionina acumulou-se em milhares de vezes em excesso de células não tratadas, com declínio na atividade da S-adenosilmetionina descarboxilase. A forma descarboxilada da S-adenosilmetionina fornece o grupo aminopropilo à putrescina e à espermidina, com a sua conversão enzimática em espermidina e espermina. 
Os 36 horas de parasitas tratados foram incapazes de sintetizar DNA e RNA com até 100% de inibição, enquanto a síntese de proteínas aumentou quatro vezes. Congruente com esta observação, os parasitas tratados ocorreram como as formas curtas e atarracadas, que são a forma não replicante no ciclo de vida do parasita, em vez das formas longas e delgadas que se dividem ativamente, as quais foram obtidas de ratos não tratados. Isto indica que a eflornitina inibiu a divisão celular do parasita. Os tripanossomas contêm duas organelas que abrigam o DNA, o núcleo e um corpo adicional chamado cinetoplasto. Os parasitas curtos e stumpy continham dois ou mais núcleos e cinetoplastos, indicando que a citocinese era inibida pela ação da eflornitina. Os autores concluíram que a eflornitina bloqueia a síntese de ácidos nucleicos, inibe a citocinese, 
Eflornitina é tripanostática e não tripanocida. Controla apenas o Trypanosoma brucei gambiense, mas não o Trypanosoma brucei rhodesiense como a meta de turnover enzima ornitina decarboxilase é muito maior no último parasita, portanto, a enzima não é suprimida pela eflornitina S49-S52.

A experiência clínica de tratar a doença do sono com Eflornithine

Em 1990, a FDA dos EUA concedeu à Sanofi Aventis a aprovação do Ornidyl – uma formulação intravenosa de eflornitina – como medicamento de prescrição para o tratamento de segunda linha da doença do sono quando a infecção atinge o sistema nervoso central. Este é um evento significativo no tratamento desta doença letal, já que a eflornitina é o único medicamento novo aprovado em aproximadamente 60 anos. O fabrico de eflornitina como uma forma intravenosa é um desafio e, portanto, o fármaco é mais caro do que Vaniqa, a formulação baseada em creme para o tratamento do hirsutismo. O medicamento a granel é altamente corrosivo para o equipamento de fabricação, e é feito por uma modificação do processo usado para fazer Vaniqa. Desde 2001, a eflornitina foi amplamente distribuída na África em zonas endêmicas devido aos esforços de colaboração da Organização Mundial da Saúde e da Sanofi Foi observado em Kiri, sul do Sudão, que o risco relativo de morte de pacientes foi significativamente menor com eflornitina (n = 251, ano de 2003), risco relativo ajustado de morte foi 0,2, em comparação com pacientes tratados com melarsoprol (n = 708, ano de 2001 e 2002). O número de eventos adversos de natureza cutânea e neurológica foi muito menor para eflornitina do que o melarosprol, indicando que a eflornitina é muito mais segura, com muito menos morbidade do que o melarsoprol. As reações adversas reversíveis estão geralmente associadas ao tratamento com eflornitina, tais como convulsões (7%), sintomas gastrointestinais como náuseas, vómitos e 
diarreia (10% -39%), mielossupressão resultando em anemia, leucopenia e trombocitopenia (25-50%), deficiência auditiva (5% em doentes com cancro) e alopecia (5-10%). A droga é terratogênica em animais de laboratório, como roedores e coelhos. 
O regime de tratamento com eflornitina foi de trabalho intensivo, consistindo em 56 infusões intravenosas de 100 mg / kg de peso corporal (uma perfusão a cada 6 h durante 14 dias) em adultos. A força foi maior para crianças com 150mg / kg de peso corporal. A droga de tratamento foi modificada para suprimir a resistência à eflornitina no parasita, combinando eflornitina com o antibiótico nifurtimox. O nifurtimox é um nitrofurano que mata o Trypanosoma cruzi, causador da doença de Chagas. Além de menos recaídas devido à menor frequência de resistência a drogas no parasita, a terapia combinada é bem tolerada e é melhor tanto para os profissionais de saúde quanto para os pacientes, pois as infusões são reduzidas para 1 a 2 por dia A eflornitina tem uma biodisponibilidade de 54% após administração oral. A meia-vida da droga é de 1,5 a 5 horas por injeção intravenosa, e é manejável (> 80%) pelo rim a 2ml / min / kg. Eflornithine volume de distribuição é de 0,35 litros / quilograma. A concentração crítica de fármaco para eficácia no tratamento da doença do sono é de 50 µmol / litro de líquido cefalorraquidiano.

Um ensaio principal de eflornitina foi realizado na doença endémica do sul do Sudão para avaliar a sua segurança e eficácia no tratamento da doença do sono. O principal critério de inclusão foi a infecção de segundo estágio recém-diagnosticada, avaliada em um período de 16 meses. A infecção no segundo estágio foi determinada por líquido cefalorraquidiano tripanossômico positivo; ou sangue e linfa positivos com 5 x 10 9 leucócitos / l de líquido cefalorraquidiano; ou positivo por teste de aglutinação (título 1: 4 ou superior) com 20 × 10 9 leucócitos / l de líquido cefalorraquidiano. A eflornitina foi administrada por infusões intravenosas com duração de 2 horas, na dose de 100 mg / kg a cada seis horas (400 mg / kg / dia) por 14 dias para adultos. As crianças receberam uma dose de 150 mg / kg a cada seis horas (600 mg / kg / dia) por 14 dias. A dose mais elevada em crianças foi bem tolerada, mas não mostrou maior eficácia.

Os desfechos primários foram óbitos, eventos adversos sérios relacionados à droga e cura, medida aos 24 meses. 1055 adultos e crianças foram incluídos no estudo. Eventos adversos graves foram baixos.
Eventos adversos graves  foram observados em 138 (13,1%) pacientes – convulsões, febre, diarréia e infecções bacterianas de tecidos moles, dos quais 15 mortes ocorreram. A prevenção ou o monitoramento precoce, a detecção e o tratamento imediato das infecções dos tecidos moles aumentam a segurança. Contagens de leucócitos no líquido cefalorraquidiano ≥ 100 × 10 9 / l (adultos: odds ratio 2,6, intervalo de confiança de 95% 1,5 a 4,6), convulsões (adultos: 5,9, 2,0 a 13,3) e estupor (crianças: 9,3, 2,5 a 34,2) beacons para eventos adversos graves que se aproximam.

A avaliação clínica e as avaliações parasitológicas foram realizadas 6, 12 e 24 meses após o tratamento (n = 924 (87,6%)). Destes, 15 (1,6%) sucumbiram à doença, 16 (1,7%) morreram durante o tratamento, 823 foram recuperados, 403 (43,6%) foram confirmados e 420 (45,5%) foram curados. 70 (7,6%) recaíram. A recidiva foi definida por linfonodos positivos para tripanossomo, sangue ou líquido cefalorraquidiano; ou alta contagem de leucócitos no líquido cefalorraquidiano. O maior número de recidivas e óbitos combinados ocorreu aos 12 meses de acompanhamento (65,8%, 52/79). Desde recaídas tardias e mortes ocorridas, os autores ressaltam que períodos de acompanhamento a longo prazo devem ser praticados uma vez que o tratamento com eflornitina seja usado. Eles também consideraram que a eflornitina deveria substituir o melarsoprol como tratamento de primeira linha na doença do sono. 
Em seguida, Priotto et al. avaliaram a eficácia e segurança de NECT em comparação com eflornitina em monoterapia para o tratamento da segunda fase da doença do sono em um estudo multicêntrico, randomizado, de fase III, não inferioridade Os pacientes em NECT receberam infusões a cada 12 h por 7 dias, enquanto aqueles em monoterapia com eflornitina receberam o tratamento padronizado (descrito anteriormente). No período de seguimento de acordo com a análise da intenção de tratar, 131/143 ie 91,6% pacientes com eflornitina e 138/143 ie 96,5% sobre NECT foram curados da doença aos 18 meses, com uma diferença de -4,9%, (IC 95% unilateral -0,3; p <0,0001) em benefício do NECT em relação à monoterapia. A análise por protocolo favoreceu ainda mais o NECT: 122/133 ie 91,7% pacientes com eflornitina e 129/132 ie 97,7% com NECT foram curados aos 18 meses de seguimento, com uma diferença de -6,0% (95% unilateral) IC -1,5; p <0,0001) em favor do NECT. Assim, tanto a análise ITT como a análise PP suportam uma maior eficácia do NECT. Enquanto os eventos adversos maiores foram semelhantes nos dois grupos, a vantagem significativa do NECT em relação à monoterapia foi a falta de infecções. Os principais eventos adversos compartilhados pelos grupos eflornitina e NECT foram febre (n = 18) e convulsões (n = 6) em pacientes com eflornitina, e febre (n = 7) e convulsões (n = 6) em pacientes em NECT. Além disso pacientes eflornitina sofreram de infecções (n = 5). Os eventos adversos sérios relacionados ao medicamento foram duplicados no grupo de monoterapia com eflornitina em comparação com o NECT em 41 (28,7%) pacientes e 20 (14,0%) no grupo NECT. As mortes relacionadas à droga foram maiores em monoterapia (n = 3) do que na NECT (n = 1). Assim, o NECT tem um perfil significativamente mais seguro do que a monoterapia. Os autores concluíram que o NECT pode ser usado com segurança não apenas para a terapia de segunda linha, mas de primeira linha na doença do sono. Os principais eventos adversos compartilhados pelos grupos eflornitina e NECT foram febre (n = 18) e convulsões (n = 6) em pacientes com eflornitina, e febre (n = 7) e convulsões (n = 6) em pacientes em NECT. Além disso pacientes eflornitina sofreram de infecções (n = 5). Os eventos adversos sérios relacionados ao medicamento foram duplicados no grupo de monoterapia com eflornitina em comparação com o NECT em 41 (28,7%) pacientes e 20 (14,0%) no grupo NECT. As mortes relacionadas à droga foram maiores em monoterapia (n = 3) do que na NECT (n = 1). Assim, o NECT tem um perfil significativamente mais seguro do que a monoterapia. Os autores concluíram que o NECT pode ser usado com segurança não apenas para a terapia de segunda linha, mas de primeira linha na doença do sono. Os principais eventos adversos compartilhados pelos grupos eflornitina e NECT foram febre (n = 18) e convulsões (n = 6) em pacientes com eflornitina, e febre (n = 7) e convulsões (n = 6) em pacientes em NECT. Além disso pacientes eflornitina sofreram de infecções (n = 5). Os eventos adversos sérios relacionados ao medicamento foram duplicados no grupo de monoterapia com eflornitina em comparação com o NECT em 41 (28,7%) pacientes e 20 (14,0%) no grupo NECT. As mortes relacionadas à droga foram maiores em monoterapia (n = 3) do que na NECT (n = 1). Assim, o NECT tem um perfil significativamente mais seguro do que a monoterapia. Os autores concluíram que o NECT pode ser usado com segurança não apenas para a terapia de segunda linha, mas de primeira linha na doença do sono. Além disso pacientes eflornitina sofreram de infecções (n = 5). Os eventos adversos sérios relacionados ao medicamento foram duplicados no grupo de monoterapia com eflornitina em comparação com o NECT em 41 (28,7%) pacientes e 20 (14,0%) no grupo NECT. As mortes relacionadas à droga foram maiores em monoterapia (n = 3) do que na NECT (n = 1). Assim, o NECT tem um perfil significativamente mais seguro do que a monoterapia. Os autores concluíram que o NECT pode ser usado com segurança não apenas para a terapia de segunda linha, mas de primeira linha na doença do sono. Além disso pacientes eflornitina sofreram de infecções (n = 5). Os eventos adversos sérios relacionados ao medicamento foram duplicados no grupo de monoterapia com eflornitina em comparação com o NECT em 41 (28,7%) pacientes e 20 (14,0%) no grupo NECT. As mortes relacionadas à droga foram maiores em monoterapia (n = 3) do que na NECT (n = 1). Assim, o NECT tem um perfil significativamente mais seguro do que a monoterapia. Os autores concluíram que o NECT pode ser usado com segurança não apenas para a terapia de segunda linha, mas de primeira linha na doença do sono. 
Desde 2010, a Organização Mundial da Saúde substituiu a eflornitina monoterapia (e a terapia com melarsoprol) pela terapia combinada nifurtimox e eflornitina ou NECT como tratamento de primeira linha para a doença do sono. Como discutido anteriormente, o tratamento com drogas combinadas diminui significativamente o surgimento de parasitas mutantes resistentes. A terapia combinada tem vantagens adicionais. Primeiro, administração e regime de tratamento muito mais fáceis, resultando em uso mais difundido do que a monoterapia, substituindo assim o melarsoprol e prevenindo a toxicidade para o paciente. Em segundo lugar, mais barato que a monoterapia pela metade do custo. Terceiro, o regime requer hospitalização mais curta, reduzindo ainda mais o custo para o paciente. Note-se que o NECT tem suas limitações, uma vez que não pode tratar a infecção com Trypanosoma brucei rhodesiense.

Avanços Adicionais na Terapia Baseada em Eflornitina para a Doença do Sono: Monitoramento de Parasitas Resistentes

Apesar do NECT, surgem parasitas resistentes, confundindo a terapia da doença do sono, embora as taxas sejam menores do que a monoterapia com eflornitina. Pesquisadores isolaram parasitas resistentes por seleção in vitro em laboratório e confirmaram o fenótipo in vivo. Os pesquisadores descobriram que os níveis de ornitina descarboxilase eram comparáveis ​​aos parasitas não resistentes, assim como os níveis de metabólitos de todos os compostos envolvidos na síntese de poliamina. O parasita resistente diferiu dos sensíveis à eflornitina pela ausência de um gene transportador de aminoácidos, TbAAT6 (Tb927.8.5450). A ablação do gene de parasitas sensíveis conferiu resistência a eles, enquanto a expressão ecptópica do gene restaurou a sensibilidade à eflornitina. Em parasitas resistentes a drogas, a captação de eflornitina não ocorre, indicando que o produto do gene TbAAT6 atua como o transportador para a captação de eflornitina na célula do parasita. Um teste de PCR projetado para identificar a deleção desse gene em parasitas recuperados do paciente é recomendado para identificação antes, e monitorar a emergência de resistência durante a terapia baseada em eflornitina no cenário de campo. Implementar tal teste permitiria aos médicos tomar medidas rápidas na otimização da terapia para superar os parasitas resistentes. Mais importante, tal prática ajudaria a conter o ressurgimento de parasitas resistentes.

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Eu sou o Dr. Ruby Crowder e sou especialista em medicina pulmonar e cuidados intensivos. Eu me formei na Universidade da Califórnia, em San Francisco. Eu trabalho no Hospital Geral de São Francisco e Centro de Trauma de Zuckerberg. Eu também sou professor associado de medicina na Universidade da Califórnia, em San Francisco.

Eu pesquisei a epidemiologia e o manejo da tuberculose em países de alta incidência e publiquei muitos remédios e artigos relacionados à saúde sobre o Exenin e em outras revistas médicas.

Finalmente, gosto de viajar, mergulhar e andar de mochila.

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