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Nomes de marcas das benzodiazepinas mais comumente usadas
- Valium (Diazepam)
- Xanax (Alprazolam)
- Klonopin (Clonazepam)
- Ativan (Lorazepam)
História do Benzodiazepine
- Inventado por DR. Leo Sternbach pela empresa La Roche, New Jercy, EUA em 1963.
- O diazepam foi o segundo benzodiazepínico a ser inventado após clordiazepóxido (Librium) em 1960 por DR. Leo Sternbach.
- Foi o medicamento mais popular prescrito pelo psiquiatra, anestesiologista e médico de família.
Propriedades Físicas da Benzodiazepina
- Aparência física – Cristais sólidos brancos ou amarelos.
- Ponto de fusão – de 131,5 a 134,5 graus C.
- Odor – inodoro.
- Gosto – sabor levemente amargo.
- Solubilidade – 1 em 16 álcool etílico, 1 em 2 de clorofórmio, 1 em 39 éter e praticamente insolúvel em água.
- O pH – do diazepam é neutro (pH = 7).
- Prazo de validade – cinco anos para comprimidos orais e três anos para soluções IV / IM.
- Armazenamento – armazenado à temperatura ambiente (15–30 ° C). A solução para injeção parenteral deve ser protegida da luz e impedida de congelar. As formas orais devem ser armazenadas em recipientes hermeticamente fechados e protegidos da luz.
Ação farmacológica do benzodiazepínico
- A benzodiazepina liga-se ao receptor GABA-a e amplifica o efeito inibitório do GABA. O acoplamento do neurotransmissor GABA com o receptor abre o canal de cloreto, que inibe o progresso do impulso para a frente. A inibição do progresso para a frente é ampliada pela ligação das benzodiazepinas ao receptor GABA-a.
- O diazepam não tem efeito sobre os níveis de GABA e nenhum efeito sobre a atividade da glutamato descarboxilase, mas tem um pequeno efeito sobre as atividades das transaminases do ácido gama-aminobutírico.
- O efeito ansiolítico do diazepam é resultado da ação inibitória direta em áreas do sistema límbico, tálamo e hipotálamo. O efeito ansiolítico é secundário ao aumento das atividades do GABA. As drogas benzodiazepinas, incluindo o diazepam, aumentam os processos inibitórios no córtex cerebral.
- O diazepam inibe a liberação de acetilcolina na sinapse do hipocampo do camundongo. Isto pode desempenhar um papel na explicação das propriedades anticonvulsivas do diazepam. As propriedades anticonvulsivas do diazepam e de outras benzodiazepinas podem ser em parte ou inteiramente devidas à ligação a canais de sódio dependentes da voltagem em vez de se ligarem a receptores GABA-a. Os benzodiazepínicos retardam a recuperação dos canais de sódio da inativação, portanto, a estimulação repetitiva do córtex e dos centros subcorticais não desencadeia atividades epilépticas.
- As propriedades relaxantes musculares do diazepam são produzidas via inibição das vias polissinápticas no corno anterior da medula espinhal.
Metabolismo da benzodiazepina
- O diazepam sofre metabolismo oxidativo por desmetilação, hidroxilação e glucoronidação no fígado pelo sistema enzimático do citocromo P 450.
- O diazepam não aumenta ou diminui as atividades das enzimas hepáticas e não altera o metabolismo de outros compostos.
- Agentes que têm um efeito sobre as vias hepáticas do citocromo P450 ou conjugação podem alterar a taxa de metabolismo do diazepam.
Metabólitos Ativos da Benzodiazepina
- A benzodiazepina possui vários metabólitos farmacologicamente ativos. Os metabolites ativos produzem o efeito farmacológico similar como o benzodiazepine do pai.
- A maior parte da droga é metabolizada em metabólitos inativos ou ativos e muito pouco diazepam é excretado inalterado.
- O metabólito ativo principal é o desmetildiazepam (também conhecido como nordiazepam).
- Outros metabólitos ativos são temazepam e oxazepam.
- Estes metabolitos são conjugados com glucoronido e são excretados principalmente na urina.
- Devido a esses metabólitos ativos, os valores séricos do diazepam isoladamente não são úteis na previsão dos efeitos do medicamento.
- O diazepam tem uma vida bifásica de cerca de um a três dias e dois a sete dias para o metabolito activo desmetildiazepam.
Drogas desencadeando o metabolismo prolongado de benzodiazepínicos
A inibição de 450 enzimas cíclicas pelos seguintes medicamentos prolonga o metabolismo das benzodiazepinas.
- Cemetidine
- Omeprazol
- Ticlopidina
- Topiramine
- Cetoconzole
- Dissulfiram
- Fluoxetina
- Ácido valpróico
- Contraceptivos orais
Drogas desencadeando aumento do metabolismo da benzodiazepina
Estimulação da enzima hepática, seguindo os medicamentos leva a um rápido metabolismo do diazepam.A taxa de aumento do metabolismo provoca diminui os níveis de drogas e efeitos terapêuticos.
- Rifampina
- Fenitoína
- Carbamazepina
- Fenobarbital
- Dexametasona
Absorção de benzodiazepina
Quando administrado por via oral, é rapidamente absorvido pela mucosa intestinal e tem um início de ação relativamente rápido.
- A absorção é ainda maior se o paciente estiver recebendo tratamento com cisaprida (propulsídeo). A cisaprida causa aumento da absorção de benzodiazepina pela membrana da mucosa. O nível sanguíneo de benzodiazepina é rapidamente aumentado para o nível terapêutico.
- A injeção intramuscular de diazepam causa a absorção errática ou incompleta de diazepam.
Biodisponibilidade do benzodiazepínico
- Após a administração oral, a biodisponibilidade é de 100%.
- A administração retal leva a biodisponibilidade a 90%.
Ligação às Proteínas Plasmáticas da Benzodiazepina
A taxa de ligação às proteínas plasmáticas é muito alta para os benzodiazepínicos. 96 a 99% da benzodiazepina absorvida liga-se à proteína plasmática. Assim, apenas 1 a 4% do diazepam absorvido no sangue está disponível para efeitos terapêuticos (medicinais).
Níveis de Plasma de Pico de Benzodiazepina
O nível plasmático máximo determina a rapidez com que um medicamento causará os efeitos terapêuticos desejados. O nível plasmático máximo após administração por via diferente é o seguinte:
- Entre 30 e 90 minutos após a administração oral.
- Entre 20 e 60 minutos após a administração intramuscular.
- Entre 10 e 45 minutos após a administração retal.
Distribuição de Benzodiazepine
- A meia-vida de distribuição do diazepam é entre 2 a 13 minutos.
- O diazepam é altamente lipossolúvel e é amplamente distribuído por todo o corpo após a administração.
- Após a absorção, o diazepam é redistribuído no músculo e no tecido adiposo.
- A dosagem terapêutica diária contínua de diazepam aumentará rapidamente para uma alta concentração no corpo. O total de benzodiazepinas acumuladas no tecido corporal é muito maior do que a dose real em qualquer dia.
Barreira hematoencefalica
Atravessa facilmente a barreira hematoencefálica e a placenta. A barreira hematoencefálica controla o fluxo de diazepam para o cérebro e a medula espinhal.
Excreção
- A eliminação da benzodiazepina é mais rápida na urina ácida. O pH da urina se torna ácido devido à excreção de alguns nutrientes, metabólitos e medicamentos.
- Alimentos que alcalinizam a urina podem levar a uma absorção mais lenta e eliminação do diazepam, aumentando assim os níveis e atividades do benzodiazepínico no plasma.
- Na taxa de excreção de idosos é diminuída. A meia-vida de eliminação do diazepam e também do metabólito ativo desmetil-diazepam aumenta significativamente nos idosos, o que pode resultar em ação prolongada, bem como no acúmulo do fármaco durante a administração repetida.
Dosagem
- Pastilhas – 5 mgs e 10 mgs
- IV e IM – 1 mg, 2 mgs, 5 mgs
Início
- Oral – 15 a 30 minutos.
- Intravenosa – 2 a 3 minutos.
- Intramuscular – 15 a 30 minutos.
- Retal – 10 a 25 minutos.
- Inalação – 5 a 10 minutos.
Contra-indicações para benzodiazepina
Era
A benzodiazepina deve ser prescrita com cuidado na seguinte faixa etária:
- Idoso
- Gravidez
- Amamentação
A benzodiazepina é evitada nas seguintes doenças:
- Hipoventilação
- Distúrbio respiratório
- Ataxia
- Glaucoma
- Insuficiência hepática – hepatite, cirrose
- Deficiências renais – diálise
- Apnéia do sono
- Depressão
- Psicose
- Coma
- Miastenia grave
- Hipotensão
A benzodiazepina é evitada se o paciente estiver tomando os seguintes medicamentos
- Sedativos
- Anti-histamínico
- Opioides
- Álcool
- Drogas de rua
- Relaxantes musculares
- Antidepressivos
- Anticonvulsivantes
- Antipsicóticos
Interações medicamentosas
Após medicações Interage com benzodiazepínicos
- Teofilina – inibe a ação do diazepam.
- O levodopa- benzodiazepina antagoniza os efeitos de ação da levodopa sobre os receptores de dopamina (antagonista).
- A concentração de digoxina é alterada devido ao efeito de ligação às proteínas da benzodiazepina.
- Interação medicamentosa – inibidor da MAO e ranitidina
- Cafeína – antagoniza o efeito do diazepam
- Fumar (tabaco) – aumenta a excreção e a ação dependente da dose é diminuir
A benzodiazepina é indicada para as seguintes doenças
- Ansiolíticos – prescritos para ansiedade, ataque de pânico, agitação.
- Hipnótico – prescrito para insônia.
- Relaxante Muscular – prescrito para espasmos musculares.
- Paresia muscular espástica – prescrita para seguir doenças osteomusculares
- Paraplegia
- Quadriplegia
- Acidente vascular encefálico
- Esclerose múltipla
- Lesão da medula espinal
- Antiepiléptico – prescrito para transtorno convulsivo
- Prescrito para as seguintes doenças
- Síndrome das pernas inquietas
- Abstinência alcoólica
- Doença de Meniere
- Wclampsia com apreensão
- Vertigem
- Sedação – prescrita pelo anestesiologista para sedação durante a cirurgia também descrita como MAC (Monitored Anesthesia Care)
Efeitos adversos da benzodiazepina
- Amnésia anterograda (prolongada para a frente) (perda de memória) – o paciente pode não se lembrar de eventos ou experiências durante o breve período após tomar a medicação.
- Sedações – A benzodiazepina causa sedação e sonolência.
- Efeitos paradoxais – A benzodiazepina quando prescrita para transtorno convulsivo causa excitação, raiva e agravamento de convulsões
- O tratamento prolongado de depressão com benzodiazepina induz depressão.
- Tolerância e dependência – O tratamento freqüente e prolongado do Benzodiazepínico resulta em aumento da tolerância e dependência do Benzodiazepínico.
- Retirada – A retirada abrupta (súbita) da benzodiazepina causa sintomas graves de abstinência, que podem ser fatais.
Descontinuação do benzodiazepínico
A interrupção do uso de benzodiazepínicos após o uso em curto prazo não causa efeitos colaterais. Mas se o benzodiazepínico for descontinuado após uso prolongado, os efeitos colaterais podem ser leves a intensos. A razão para sintomas de abstinência é a seguinte:
- Prolongada ½ vida – ½ vida é de 70 dias, portanto a droga residual permanece no corpo por período prolongado.
- Recuperação de sintomas de abstinência sem qualquer tratamento ativo leva aproximadamente 4 a 6 meses.
Sintomas da reação de anafilaxia
Anafilaxia (Hipersensibilidade ou Reação alérgica generalizada grave) – A anafilaxia é raramente observada após o tratamento com benzodiazepinas. Os sintomas de anafilaxia são os seguintes:
- Reacções cutâneas – comichão, vermelhidão ou pele pálida.
- Uma sensação de calor.
- Broncoespasmo – chiado e dificuldade respiratória.
- Palpitação
- Batimentos cardíacos rápidos
- Hipotensão severa
- Vômito
- Tontura e desmaio.
- Angioedema
Sintomas de alergias a medicamentos que não a hipersensibilidade
- Erupção cutânea
- Urticária
- Comichão
- Febre
- Edema facial
- Falta de ar
- Prurido
- Urticária
Efeitos colaterais sistêmicos da benzodiazepina
- Amnésia anterógrada
- Sedação
- Ataxia
- Déficit cognitivo
- Hipotensão
- Depressão respiratória
- Tontura
- Taquicardia reflexa
- Apreensão
- Agitação
- Tendência suicida
Dependência Benzodiazepínica
- Benzodiazepinas são medicamentos potencialmente viciante.
- Dependência física ou psicológica pode se desenvolver dentro de algumas semanas ou meses de prescrição.
- Dependência psicológica é dependência e dependência física é pseudo-dependência.
- A pseudoadição é desenvolvida quando a dosagem terapêutica não dá o mesmo benefício clínico de antes. O paciente precisa de maior dosagem e frequência para obter o mesmo efeito clínico. Paciente é dependente de medicação. A resistência ou tolerância à medicação irá impor maior necessidade de dosagem e frequência. Paciente vai ficar sem medicação, se o tratamento médico não lhe dar quantidade adequada e dosagem de benzodiazepínicos.
- O paciente será considerado viciado em drogas, uma vez que está com falta de medicamentos com frequência.
Sintomas da dependência de benzodiazepínicos
- Precisa de mais pílulas ou maior quantidade de medicamento do que a dose prescrita anteriormente.
- Continue tomando medicação para doença, que é considerada, curada ou ausente.
- Diminuir a dosagem resulta em sintomas de abstinência e incapacidade de interromper.
- Desejo pela próxima dose.
- Visita freqüente ao consultório médico.
- Muitas vezes falta de medicação.
- Médico comprando prescrição.
- Tomar outros sedativos ou opioides para superar os sintomas de abstinência ou de desejo por benzodiazepínicos.
- Visitas freqüentes ao consultório médico alegando insônia e ansiedade não estão respondendo apesar da dosagem mais alta.
Tolerância ao benzodiazepínico
Sintomas de tolerância
- A mesma dosagem de benzodiazepina não é tão eficaz como no passado.
- Precisa de maior concentração e dosagem para alcançar o mesmo efeito terapêutico.
Alterações Fisiológicas Causando Tolerância
- Desacoplamento de sítios receptores.
- Alterações na expressão gênica.
- Regulação para baixo dos sítios receptores.
- Dessensibilização dos sítios receptores para o efeito de GABA.
Síndrome de abstinência
Sintomas de abstinência leves após a descontinuação do benzodiazepínico são observados em poucos pacientes tratados por curto período. Sintomas graves de abstinência são observados em pacientes tratados com benzodiazepínicos por período prolongado, se descontinuados abruptamente. A síndrome de abstinência pode ser curta ou prolongada, conforme descrito abaixo.
- Período curto – 1 a 4 dias. Os sintomas são ansiedade e insônia.
- Período intermediário – durar de 10 a 14 dias.
- Período prolongado – pode durar até 6 meses.
- O sintoma predominante é a ansiedade em todas as 3 durações de abstinência.
Sintomas da síndrome de abstinência
- Insônia – distúrbio do sono
- Irritabilidade
- Ansiedade e ataques de pânico
- Tremor da mão
- Suando
- Dificuldade de concentração
- Náusea seca
- Náusea, vômito e dor abdominal
- Perda de peso
- Palpitações
- Dor de cabeça
- Dor muscular e rigidez
Sintomas de overdose de drogas
- Sonolência e tontura
- Confusão mental
- Pressão sanguínea baixa
- Tontura
- Reflexos ausentes
- Equilíbrio prejudicado
- Coordenação prejudicada
- Coma
Tratamento para overdose de benzodiazepínicos
Overdose com álcool, opiáceos e / ou outros depressores podem ser fatais.
- Fluido IV e hidratação
- Diuréticos
- Tratamento sintomático
- Gerenciamento de vias aéreas
- Sistema cardiovascular estabilizado
- Carvão ativado, lavagem do estômago,
- Emesis
- Diálise
Gravidez
O paciente continua com benzodiazepine durante a gravidez por causa de dependência e necessidade da continuação do tratamento. O tratamento com benzodiazepínicos é necessário em poucos pacientes com história de transtorno convulsivo que são resistentes a todos os outros antiepilépticos. Após a complicação pode ocorrer com crianças se a medicação é continuada durante o terceiro trimestre.
Síndrome do Bebê Floppy – Persiste por várias horas após o nascimento.
Sinais da Síndrome do Bebê Floppy é como segue
- Diminuir o tônus muscular – hipotonia.
- Diminua a potência muscular – incapaz de levantar a cabeça e chorar fraco.
- Diminua a sucção com reflexo cansado.
- Exaustão muscular – letargia.
Sintomas de abstinência de benzodiazepínicos
- Feitiço apneico
- Cianose
- Resposta metabólica prejudicada
- Bebê frio
Leite
- A benzodiazepina é excretada no leite materno.
- Consulte neonatologista se a mãe está tomando benzodiazepínico enquanto amamenta bebê.
Imunoensaio
- O teste de imunoensaio é um teste de triagem para detectar benzodiazepínicos na urina e no sangue. O imunoensaio é seguido por um estudo confirmatório de cromatografia, se os resultados sugerirem uma possível dependência ou comportamento ilegal.
- O exame de sangue e o teste de drogas na urina são obrigatórios e necessários para monitorar o comportamento de prescrição do paciente para impedir o abuso e compartilhar medicamentos com familiares e colegas.
- Os benzodiazepínicos, como os opioides, são freqüentemente abusados ou vendidos para fins lucrativos. O imunoensaio da urina com o estudo com fita reagente é uma investigação de triagem rápida e nem sempre confiável. O teste de triagem de urina indicará se o benzodiazepínico está presente ou ausente na amostra de urina. Positivo ou a presença de benzodiazepínicos sugerem que o paciente está tomando medicamentos prescritos e negativo ou ausência de benzodiazepínicos na urina indicam que o paciente pode não estar tomando a medicação conforme prescrito. Ausência de benzodiazepina na urina indica a necessidade de exame cromatográfico de urina da amostra que sobrou para confirmar o resultado da vareta.
- Em ER ou hospital, estudos semelhantes são realizados para descobrir a causa legal da morte no caso de o paciente estar recebendo medicações com benzodiazepínicos.
- As concentrações de benzodiazepínicos no sangue ou no plasma estão geralmente na faixa de 0,1-1,0 mg / L em pessoas que recebem a droga terapeuticamente, 1 a 5 mg / L naqueles que ficam paralisados por condução prejudicada e 2 a 20 mg / L em vítimas de doses agudas.
- A classe de medicamentos benzodiazepínicos reagirá de forma cruzada com o diazepam. Na maioria dos casos, o imunoensaio é geralmente seguido por um estudo cromatográfico para ajustar os valores.
Uso recreativo
- A insônia é uma doença psiquiátrica observada em pacientes secundários ao tabagismo crônico, consumo excessivo de cafeína e uso de estimulantes recreativos. Pacientes com insônia são tratados por psiquiatra e recebem prescrição de um dos benzodiazepínicos. Poucos pacientes podem não obter receita médica e preferem comprar de outras fontes. O efeito favorável do diazepam eventualmente leva ao abuso potencial e pode causar sérios efeitos colaterais.
- Diazepam leva ao vício na maioria dos pacientes após o uso contínuo por período prolongado como medicamentos terapêuticos.
- Os benzodiazepínicos são considerados medicamentos mais freqüentemente abusados nos EUA. 35% das visitas relacionadas a drogas no departamento de emergência envolvem benzodiazepínicos. Eles são mais comumente abusados do que o farmacêutico opiáceo, o que representou 32% das visitas ao departamento de emergência.
- Os homens abusam dos benzodiazepínicos tão comumente quanto as mulheres.
- A benzodiazepina é o principal uso de drogas na tentativa de suicídio. 26% das tentativas de suicídio envolvem benzodiazepínicos.
- A maioria dos casos de abuso de benzodiazepínicos em ordem decrescente é Alprazolam (Xanax), Clonazepam (Klonopin), Lorazepam (Ativan) e Diazepam (Valium).
Status legal nos EUA
- Nos EUA, o médico prescreve apenas diazepam.
- Não disponível na prateleira em qualquer farmácia.
- O diazepam é classificado como substância de 4 controles e tem baixo potencial de abuso em relação às drogas ou outras substâncias do esquema III.
Eu sou o Dr. Ruby Crowder e sou especialista em medicina pulmonar e cuidados intensivos. Eu me formei na Universidade da Califórnia, em San Francisco. Eu trabalho no Hospital Geral de São Francisco e Centro de Trauma de Zuckerberg. Eu também sou professor associado de medicina na Universidade da Califórnia, em San Francisco.
Eu pesquisei a epidemiologia e o manejo da tuberculose em países de alta incidência e publiquei muitos remédios e artigos relacionados à saúde sobre o Exenin e em outras revistas médicas.
Finalmente, gosto de viajar, mergulhar e andar de mochila.