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Benzodiazepinas (Valium, Xanax, Klonopin, Ativan): Uso terapêutico, efeitos colaterais

Table of Contents

Nomes de marcas das benzodiazepinas mais comumente usadas

  • Valium (Diazepam)
  • Xanax (Alprazolam)
  • Klonopin (Clonazepam)
  • Ativan (Lorazepam)

História do Benzodiazepine

  • Inventado por DR. Leo Sternbach pela empresa La Roche, New Jercy, EUA em 1963.
  • O diazepam foi o segundo benzodiazepínico a ser inventado após clordiazepóxido (Librium) em 1960 por DR. Leo Sternbach.
  • Foi o medicamento mais popular prescrito pelo psiquiatra, anestesiologista e médico de família.

Propriedades Físicas da Benzodiazepina

  • Aparência física – Cristais sólidos brancos ou amarelos.
  • Ponto de fusão – de 131,5 a 134,5 graus C.
  • Odor – inodoro.
  • Gosto – sabor levemente amargo.
  • Solubilidade – 1 em 16 álcool etílico, 1 em 2 de clorofórmio, 1 em 39 éter e praticamente insolúvel em água.
  • O pH – do diazepam é neutro (pH = 7).
  • Prazo de validade – cinco anos para comprimidos orais e três anos para soluções IV / IM.
  • Armazenamento – armazenado à temperatura ambiente (15–30 ° C). A solução para injeção parenteral deve ser protegida da luz e impedida de congelar. As formas orais devem ser armazenadas em recipientes hermeticamente fechados e protegidos da luz.

Ação farmacológica do benzodiazepínico

  • A benzodiazepina liga-se ao receptor GABA-a e amplifica o efeito inibitório do GABA. O acoplamento do neurotransmissor GABA com o receptor abre o canal de cloreto, que inibe o progresso do impulso para a frente. A inibição do progresso para a frente é ampliada pela ligação das benzodiazepinas ao receptor GABA-a.
  • O diazepam não tem efeito sobre os níveis de GABA e nenhum efeito sobre a atividade da glutamato descarboxilase, mas tem um pequeno efeito sobre as atividades das transaminases do ácido gama-aminobutírico.
  • O efeito ansiolítico do diazepam é resultado da ação inibitória direta em áreas do sistema límbico, tálamo e hipotálamo. O efeito ansiolítico é secundário ao aumento das atividades do GABA. As drogas benzodiazepinas, incluindo o diazepam, aumentam os processos inibitórios no córtex cerebral.
  • O diazepam inibe a liberação de acetilcolina na sinapse do hipocampo do camundongo. Isto pode desempenhar um papel na explicação das propriedades anticonvulsivas do diazepam. As propriedades anticonvulsivas do diazepam e de outras benzodiazepinas podem ser em parte ou inteiramente devidas à ligação a canais de sódio dependentes da voltagem em vez de se ligarem a receptores GABA-a. Os benzodiazepínicos retardam a recuperação dos canais de sódio da inativação, portanto, a estimulação repetitiva do córtex e dos centros subcorticais não desencadeia atividades epilépticas.
  • As propriedades relaxantes musculares do diazepam são produzidas via inibição das vias polissinápticas no corno anterior da medula espinhal.

Metabolismo da benzodiazepina

  • O diazepam sofre metabolismo oxidativo por desmetilação, hidroxilação e glucoronidação no fígado pelo sistema enzimático do citocromo P 450.
  • O diazepam não aumenta ou diminui as atividades das enzimas hepáticas e não altera o metabolismo de outros compostos.
  • Agentes que têm um efeito sobre as vias hepáticas do citocromo P450 ou conjugação podem alterar a taxa de metabolismo do diazepam.

Metabólitos Ativos da Benzodiazepina

  • A benzodiazepina possui vários metabólitos farmacologicamente ativos. Os metabolites ativos produzem o efeito farmacológico similar como o benzodiazepine do pai.
  • A maior parte da droga é metabolizada em metabólitos inativos ou ativos e muito pouco diazepam é excretado inalterado.
  • O metabólito ativo principal é o desmetildiazepam (também conhecido como nordiazepam).
  • Outros metabólitos ativos são temazepam e oxazepam.
  • Estes metabolitos são conjugados com glucoronido e são excretados principalmente na urina.
  • Devido a esses metabólitos ativos, os valores séricos do diazepam isoladamente não são úteis na previsão dos efeitos do medicamento.
  • O diazepam tem uma vida bifásica de cerca de um a três dias e dois a sete dias para o metabolito activo desmetildiazepam.

Drogas desencadeando o metabolismo prolongado de benzodiazepínicos

A inibição de 450 enzimas cíclicas pelos seguintes medicamentos prolonga o metabolismo das benzodiazepinas.

  • Cemetidine
  • Omeprazol
  • Ticlopidina
  • Topiramine
  • Cetoconzole
  • Dissulfiram
  • Fluoxetina
  • Ácido valpróico
  • Contraceptivos orais

Drogas desencadeando aumento do metabolismo da benzodiazepina

Estimulação da enzima hepática, seguindo os medicamentos leva a um rápido metabolismo do diazepam.A taxa de aumento do metabolismo provoca diminui os níveis de drogas e efeitos terapêuticos.

  • Rifampina
  • Fenitoína
  • Carbamazepina
  • Fenobarbital
  • Dexametasona

Absorção de benzodiazepina

Quando administrado por via oral, é rapidamente absorvido pela mucosa intestinal e tem um início de ação relativamente rápido.

  • A absorção é ainda maior se o paciente estiver recebendo tratamento com cisaprida (propulsídeo). A cisaprida causa aumento da absorção de benzodiazepina pela membrana da mucosa. O nível sanguíneo de benzodiazepina é rapidamente aumentado para o nível terapêutico.
  • A injeção intramuscular de diazepam causa a absorção errática ou incompleta de diazepam.

Biodisponibilidade do benzodiazepínico

  • Após a administração oral, a biodisponibilidade é de 100%.
  • A administração retal leva a biodisponibilidade a 90%.

Ligação às Proteínas Plasmáticas da Benzodiazepina

A taxa de ligação às proteínas plasmáticas é muito alta para os benzodiazepínicos. 96 a 99% da benzodiazepina absorvida liga-se à proteína plasmática. Assim, apenas 1 a 4% do diazepam absorvido no sangue está disponível para efeitos terapêuticos (medicinais).

Níveis de Plasma de Pico de Benzodiazepina

O nível plasmático máximo determina a rapidez com que um medicamento causará os efeitos terapêuticos desejados. O nível plasmático máximo após administração por via diferente é o seguinte:

  • Entre 30 e 90 minutos após a administração oral.
  • Entre 20 e 60 minutos após a administração intramuscular.
  • Entre 10 e 45 minutos após a administração retal.

Distribuição de Benzodiazepine

  • A meia-vida de distribuição do diazepam é entre 2 a 13 minutos.
  • O diazepam é altamente lipossolúvel e é amplamente distribuído por todo o corpo após a administração.
  • Após a absorção, o diazepam é redistribuído no músculo e no tecido adiposo.
  • A dosagem terapêutica diária contínua de diazepam aumentará rapidamente para uma alta concentração no corpo. O total de benzodiazepinas acumuladas no tecido corporal é muito maior do que a dose real em qualquer dia.

Barreira hematoencefalica

Atravessa facilmente a barreira hematoencefálica e a placenta. A barreira hematoencefálica controla o fluxo de diazepam para o cérebro e a medula espinhal.

Excreção

  • A eliminação da benzodiazepina é mais rápida na urina ácida. O pH da urina se torna ácido devido à excreção de alguns nutrientes, metabólitos e medicamentos.
  • Alimentos que alcalinizam a urina podem levar a uma absorção mais lenta e eliminação do diazepam, aumentando assim os níveis e atividades do benzodiazepínico no plasma.
  • Na taxa de excreção de idosos é diminuída. A meia-vida de eliminação do diazepam e também do metabólito ativo desmetil-diazepam aumenta significativamente nos idosos, o que pode resultar em ação prolongada, bem como no acúmulo do fármaco durante a administração repetida.

Dosagem

  • Pastilhas – 5 mgs e 10 mgs
  • IV e IM – 1 mg, 2 mgs, 5 mgs

Início

  • Oral – 15 a 30 minutos.
  • Intravenosa – 2 a 3 minutos.
  • Intramuscular – 15 a 30 minutos.
  • Retal – 10 a 25 minutos.
  • Inalação – 5 a 10 minutos.

Contra-indicações para benzodiazepina

Era

A benzodiazepina deve ser prescrita com cuidado na seguinte faixa etária:

  • Idoso
  • Gravidez
  • Amamentação

A benzodiazepina é evitada nas seguintes doenças:

  • Hipoventilação
  • Distúrbio respiratório
  • Ataxia
  • Glaucoma
  • Insuficiência hepática – hepatite, cirrose
  • Deficiências renais – diálise
  • Apnéia do sono
  • Depressão
  • Psicose
  • Coma
  • Miastenia grave
  • Hipotensão

A benzodiazepina é evitada se o paciente estiver tomando os seguintes medicamentos

  • Sedativos
  • Anti-histamínico
  • Opioides
  • Álcool
  • Drogas de rua
  • Relaxantes musculares
  • Antidepressivos
  • Anticonvulsivantes
  • Antipsicóticos

Interações medicamentosas

Após medicações Interage com benzodiazepínicos

  • Teofilina – inibe a ação do diazepam.
  • O levodopa- benzodiazepina antagoniza os efeitos de ação da levodopa sobre os receptores de dopamina (antagonista).
  • A concentração de digoxina é alterada devido ao efeito de ligação às proteínas da benzodiazepina.
  • Interação medicamentosa – inibidor da MAO e ranitidina
  • Cafeína – antagoniza o efeito do diazepam
  • Fumar (tabaco) – aumenta a excreção e a ação dependente da dose é diminuir

A benzodiazepina é indicada para as seguintes doenças

  • Ansiolíticos – prescritos para ansiedade, ataque de pânico, agitação.
  • Hipnótico – prescrito para insônia.
  • Relaxante Muscular – prescrito para espasmos musculares.
  • Paresia muscular espástica – prescrita para seguir doenças osteomusculares
    1. Paraplegia
    2. Quadriplegia
    3. Acidente vascular encefálico
    4. Esclerose múltipla
    5. Lesão da medula espinal
  • Antiepiléptico – prescrito para transtorno convulsivo
  • Prescrito para as seguintes doenças
    1. Síndrome das pernas inquietas
    2. Abstinência alcoólica
    3. Doença de Meniere
    4. Wclampsia com apreensão
    5. Vertigem
  • Sedação – prescrita pelo anestesiologista para sedação durante a cirurgia também descrita como MAC (Monitored Anesthesia Care)

Efeitos adversos da benzodiazepina

  • Amnésia anterograda (prolongada para a frente) (perda de memória) – o paciente pode não se lembrar de eventos ou experiências durante o breve período após tomar a medicação.
  • Sedações – A benzodiazepina causa sedação e sonolência.
  • Efeitos paradoxais – A benzodiazepina quando prescrita para transtorno convulsivo causa excitação, raiva e agravamento de convulsões
  • O tratamento prolongado de depressão com benzodiazepina induz depressão.
  • Tolerância e dependência – O tratamento freqüente e prolongado do Benzodiazepínico resulta em aumento da tolerância e dependência do Benzodiazepínico.
  • Retirada – A retirada abrupta (súbita) da benzodiazepina causa sintomas graves de abstinência, que podem ser fatais.

Descontinuação do benzodiazepínico

A interrupção do uso de benzodiazepínicos após o uso em curto prazo não causa efeitos colaterais. Mas se o benzodiazepínico for descontinuado após uso prolongado, os efeitos colaterais podem ser leves a intensos. A razão para sintomas de abstinência é a seguinte:

  • Prolongada ½ vida – ½ vida é de 70 dias, portanto a droga residual permanece no corpo por período prolongado.
  • Recuperação de sintomas de abstinência sem qualquer tratamento ativo leva aproximadamente 4 a 6 meses.

Sintomas da reação de anafilaxia

Anafilaxia (Hipersensibilidade ou Reação alérgica generalizada grave) – A anafilaxia é raramente observada após o tratamento com benzodiazepinas. Os sintomas de anafilaxia são os seguintes:

  • Reacções cutâneas – comichão, vermelhidão ou pele pálida.
  • Uma sensação de calor.
  • Broncoespasmo – chiado e dificuldade respiratória.
  • Palpitação
  • Batimentos cardíacos rápidos
  • Hipotensão severa
  • Vômito
  • Tontura e desmaio.
  • Angioedema

Sintomas de alergias a medicamentos que não a hipersensibilidade

  • Erupção cutânea
  • Urticária
  • Comichão
  • Febre
  • Edema facial
  • Falta de ar
  • Prurido
  • Urticária

Efeitos colaterais sistêmicos da benzodiazepina

  • Amnésia anterógrada
  • Sedação
  • Ataxia
  • Déficit cognitivo
  • Hipotensão
  • Depressão respiratória
  • Tontura
  • Taquicardia reflexa
  • Apreensão
  • Agitação
  • Tendência suicida

Dependência Benzodiazepínica

    • Benzodiazepinas são medicamentos potencialmente viciante.
    • Dependência física ou psicológica pode se desenvolver dentro de algumas semanas ou meses de prescrição.
    • Dependência psicológica é dependência e dependência física é pseudo-dependência.
    • A pseudoadição é desenvolvida quando a dosagem terapêutica não dá o mesmo benefício clínico de antes. O paciente precisa de maior dosagem e frequência para obter o mesmo efeito clínico. Paciente é dependente de medicação. A resistência ou tolerância à medicação irá impor maior necessidade de dosagem e frequência. Paciente vai ficar sem medicação, se o tratamento médico não lhe dar quantidade adequada e dosagem de benzodiazepínicos.
    • O paciente será considerado viciado em drogas, uma vez que está com falta de medicamentos com frequência.

Sintomas da dependência de benzodiazepínicos

      • Precisa de mais pílulas ou maior quantidade de medicamento do que a dose prescrita anteriormente.
      • Continue tomando medicação para doença, que é considerada, curada ou ausente.
      • Diminuir a dosagem resulta em sintomas de abstinência e incapacidade de interromper.
      • Desejo pela próxima dose.
      • Visita freqüente ao consultório médico.
      • Muitas vezes falta de medicação.
      • Médico comprando prescrição.
      • Tomar outros sedativos ou opioides para superar os sintomas de abstinência ou de desejo por benzodiazepínicos.
      • Visitas freqüentes ao consultório médico alegando insônia e ansiedade não estão respondendo apesar da dosagem mais alta.

Tolerância ao benzodiazepínico

Sintomas de tolerância

      • A mesma dosagem de benzodiazepina não é tão eficaz como no passado.
      • Precisa de maior concentração e dosagem para alcançar o mesmo efeito terapêutico.

Alterações Fisiológicas Causando Tolerância

      • Desacoplamento de sítios receptores.
      • Alterações na expressão gênica.
      • Regulação para baixo dos sítios receptores.
      • Dessensibilização dos sítios receptores para o efeito de GABA.

Síndrome de abstinência

Sintomas de abstinência leves após a descontinuação do benzodiazepínico são observados em poucos pacientes tratados por curto período. Sintomas graves de abstinência são observados em pacientes tratados com benzodiazepínicos por período prolongado, se descontinuados abruptamente. A síndrome de abstinência pode ser curta ou prolongada, conforme descrito abaixo.

      • Período curto – 1 a 4 dias. Os sintomas são ansiedade e insônia.
      • Período intermediário – durar de 10 a 14 dias.
      • Período prolongado – pode durar até 6 meses.
      • O sintoma predominante é a ansiedade em todas as 3 durações de abstinência.

Sintomas da síndrome de abstinência

      • Insônia – distúrbio do sono
      • Irritabilidade
      • Ansiedade e ataques de pânico
      • Tremor da mão
      • Suando
      • Dificuldade de concentração
      • Náusea seca
      • Náusea, vômito e dor abdominal
      • Perda de peso
      • Palpitações
      • Dor de cabeça
      • Dor muscular e rigidez

Sintomas de overdose de drogas

      • Sonolência e tontura
      • Confusão mental
      • Pressão sanguínea baixa
      • Tontura
      • Reflexos ausentes
      • Equilíbrio prejudicado
      • Coordenação prejudicada
      • Coma

Tratamento para overdose de benzodiazepínicos

Overdose com álcool, opiáceos e / ou outros depressores podem ser fatais.

      • Fluido IV e hidratação
      • Diuréticos
      • Tratamento sintomático
      • Gerenciamento de vias aéreas
      • Sistema cardiovascular estabilizado
      • Carvão ativado, lavagem do estômago,
      • Emesis
      • Diálise

Gravidez

O paciente continua com benzodiazepine durante a gravidez por causa de dependência e necessidade da continuação do tratamento. O tratamento com benzodiazepínicos é necessário em poucos pacientes com história de transtorno convulsivo que são resistentes a todos os outros antiepilépticos. Após a complicação pode ocorrer com crianças se a medicação é continuada durante o terceiro trimestre.

Síndrome do Bebê Floppy – Persiste por várias horas após o nascimento.

Sinais da Síndrome do Bebê Floppy é como segue

      • Diminuir o tônus ​​muscular – hipotonia.
      • Diminua a potência muscular – incapaz de levantar a cabeça e chorar fraco.
      • Diminua a sucção com reflexo cansado.
      • Exaustão muscular – letargia.

Sintomas de abstinência de benzodiazepínicos

      • Feitiço apneico
      • Cianose
      • Resposta metabólica prejudicada
      • Bebê frio

Leite

      • A benzodiazepina é excretada no leite materno.
      • Consulte neonatologista se a mãe está tomando benzodiazepínico enquanto amamenta bebê.

Imunoensaio

      • O teste de imunoensaio é um teste de triagem para detectar benzodiazepínicos na urina e no sangue. O imunoensaio é seguido por um estudo confirmatório de cromatografia, se os resultados sugerirem uma possível dependência ou comportamento ilegal.
      • O exame de sangue e o teste de drogas na urina são obrigatórios e necessários para monitorar o comportamento de prescrição do paciente para impedir o abuso e compartilhar medicamentos com familiares e colegas.
      • Os benzodiazepínicos, como os opioides, são freqüentemente abusados ​​ou vendidos para fins lucrativos. O imunoensaio da urina com o estudo com fita reagente é uma investigação de triagem rápida e nem sempre confiável. O teste de triagem de urina indicará se o benzodiazepínico está presente ou ausente na amostra de urina. Positivo ou a presença de benzodiazepínicos sugerem que o paciente está tomando medicamentos prescritos e negativo ou ausência de benzodiazepínicos na urina indicam que o paciente pode não estar tomando a medicação conforme prescrito. Ausência de benzodiazepina na urina indica a necessidade de exame cromatográfico de urina da amostra que sobrou para confirmar o resultado da vareta.
      • Em ER ou hospital, estudos semelhantes são realizados para descobrir a causa legal da morte no caso de o paciente estar recebendo medicações com benzodiazepínicos.
      • As concentrações de benzodiazepínicos no sangue ou no plasma estão geralmente na faixa de 0,1-1,0 mg / L em pessoas que recebem a droga terapeuticamente, 1 a 5 mg / L naqueles que ficam paralisados ​​por condução prejudicada e 2 a 20 mg / L em vítimas de doses agudas.
      • A classe de medicamentos benzodiazepínicos reagirá de forma cruzada com o diazepam. Na maioria dos casos, o imunoensaio é geralmente seguido por um estudo cromatográfico para ajustar os valores.

Uso recreativo

      • A insônia é uma doença psiquiátrica observada em pacientes secundários ao tabagismo crônico, consumo excessivo de cafeína e uso de estimulantes recreativos. Pacientes com insônia são tratados por psiquiatra e recebem prescrição de um dos benzodiazepínicos. Poucos pacientes podem não obter receita médica e preferem comprar de outras fontes. O efeito favorável do diazepam eventualmente leva ao abuso potencial e pode causar sérios efeitos colaterais.
      • Diazepam leva ao vício na maioria dos pacientes após o uso contínuo por período prolongado como medicamentos terapêuticos.
      • Os benzodiazepínicos são considerados medicamentos mais freqüentemente abusados ​​nos EUA. 35% das visitas relacionadas a drogas no departamento de emergência envolvem benzodiazepínicos. Eles são mais comumente abusados ​​do que o farmacêutico opiáceo, o que representou 32% das visitas ao departamento de emergência.
      • Os homens abusam dos benzodiazepínicos tão comumente quanto as mulheres.
      • A benzodiazepina é o principal uso de drogas na tentativa de suicídio. 26% das tentativas de suicídio envolvem benzodiazepínicos.
      • A maioria dos casos de abuso de benzodiazepínicos em ordem decrescente é Alprazolam (Xanax), Clonazepam (Klonopin), Lorazepam (Ativan) e Diazepam (Valium).

Status legal nos EUA

    • Nos EUA, o médico prescreve apenas diazepam.
    • Não disponível na prateleira em qualquer farmácia.
    • O diazepam é classificado como substância de 4 controles e tem baixo potencial de abuso em relação às drogas ou outras substâncias do esquema III.
Especialista em Dor at | 425-968-1599 | [email protected]

Eu sou o Dr. Ruby Crowder e sou especialista em medicina pulmonar e cuidados intensivos. Eu me formei na Universidade da Califórnia, em San Francisco. Eu trabalho no Hospital Geral de São Francisco e Centro de Trauma de Zuckerberg. Eu também sou professor associado de medicina na Universidade da Califórnia, em San Francisco.

Eu pesquisei a epidemiologia e o manejo da tuberculose em países de alta incidência e publiquei muitos remédios e artigos relacionados à saúde sobre o Exenin e em outras revistas médicas.

Finalmente, gosto de viajar, mergulhar e andar de mochila.

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